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27.05.2021

Proteinverunreinigungen im Impfstoff von AstraZeneca

Anlass

In einer noch nicht von anderen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern begutachteten Preprint-Studie berichten Ulmer Forscher von diversen Proteinen, die sie im Impfstoff Vaxzevria des britisch-schwedischen Herstellers AstraZeneca gefunden haben. Sie veröffentlichten diese vorläufige Publikation schon am 04.05.2021 auf dem Preprint-Server „Research Square“ (siehe Primärquelle). Die Studie durchläuft derzeit ein Review-Verfahren bei einer Fachzeitschrift der Journal-Familie „Nature Portfolio“. Am 26.05.2021 veröffentlichte die Universität Ulm eine Pressemitteilung dazu, weshalb das Thema von einigen Medien aufgegriffen wurde.

Die Autorinnen und Autoren beschreiben Ergebnisse eines Mengenvergleichs von Proteinbestandteilen zwischen dem gesamten Impfstoff und einem gereinigten Adenovektor, der die Grundlage für den Impfstoff bildet. In den drei untersuchten Chargen des Impfstoffs finden sie mehr Proteinbestandteile als durch den reinen Vektor zu erklären sind. In einer genaueren biochemischen Charakterisierung fanden sie darunter zum Beispiel Hitzeschockproteine. Diese spielen für gewöhnlich eine wichtige Rolle bei der Proteinfaltung und der Stabilisierung von Proteinen, wenn Zellen etwa einer hohen Temperatur ausgesetzt werden oder eine Infektion vorliegt. Der Vektorimpfstoff wird hergestellt, in dem der Vektorvirus – in diesem Fall ein Adenovirus – in menschlichen Zellen vermehrt wird und dann so gut wie möglich von den anderen Zellbestandteilen gereinigt wird.

Der Hypothese der Forschenden nach könnten diese zusätzlichen Proteine kurzfristige Nebenwirkungen nach der Impfung auslösen, aber auch im Zusammenhang mit den seltenen aufgetretenen schweren Nebenwirkungen stehen. Diese Verbindung bleibt allerdings sehr vage.

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Stephan Becker, Leiter des Instituts für Virologie, Philipps-Universität Marburg
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  • Prof. Dr. Andreas Greinacher, Leiter der Abteilung Transfusionsmedizin am Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin der, Universitätsmedizin Greifswald
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  • Prof. Dr. Leif-Erik Sander, Leiter der Forschungsgruppe Infektionsimmunologie und Impfstoffforschung, Charité – Universitätsmedizin Berlin
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Statements

Prof. Dr. Stephan Becker

Leiter des Instituts für Virologie, Philipps-Universität Marburg

„Die Hitzeschockproteine, die in der Preprint-Studie beschrieben wurden, finden sich in allen Zellen. In unserem Körper kommen sie deshalb äußerst zahlreich vor. Ihre Existenz in den untersuchten Chargen ist für mich nicht verwunderlich oder bedenklich, weil die Impfviren in Zellen vermehrt wurden. Ich finde es auch nicht unerwartet, dass diese Proteine bei der Herstellung der Impfviren und deren Aufreinigung in gewissen Mengen noch vorhanden sind.“

„Überflüssige Proteine sollen bei der Aufreinigung von Impfstoffen natürlich abgereichert werden, doch ein Impfstoff lässt sich auch nicht unbegrenzt aufreinigen. Beim Entfernen der zellulären Proteine aus dem Impfstoff verliert man immer einen Teil der viralen Proteine. Dann ist die Menge an zellulären Proteinen zwar geringer, aber damit auch die Menge an viralen Proteinen, was sich auf die Menge des verfügbaren Impfstoffes auswirkt. Die Aufsichtsbehörden kennen die Daten der Pharmahersteller und es gibt zudem Richtlinien für die Menge an Fremdproteinen in Impfstoffen. Da die Daten von AstraZeneca diesbezüglich offenbar durchgewunken wurden, hätte ich hier keine Bedenken.“

„Man kann solche Untersuchungen anstellen, doch bringen sie uns nicht wirklich weiter. Sie beschreiben einen Zustand, der ziemlich normal ist. Daher verunsichern solche Studien meines Erachtens nur.“

Prof. Dr. Andreas Greinacher

Leiter der Abteilung Transfusionsmedizin am Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin der, Universitätsmedizin Greifswald

„Es ist völlig normal und wenig überraschend, dass in Impfstoffen Proteinbestandteile gefunden werden. Es ist vor allem eine Frage der Menge an Proteinen und diese scheint im AstraZeneca-Impfstoff relativ hoch zu sein.“

„Schon in einer früheren Arbeit konnten wir in unserem Labor in Proteomanalysen zeigen, dass der Impfstoff ChAdOx1 nCoV-19 von AstraZeneca verschiedene virale Proteine enthält [1]. Damals hatte uns Professor Kochanek aus der Arbeitsgruppe in Ulm den entscheidenden Hinweis gegeben, diese Untersuchungen durchzuführen. Die Ulmer Arbeitsgruppe hat jetzt unabhängig von unserem Labor sehr ähnliche Ergebnisse gefunden, was aus wissenschaftlicher Sicht erst einmal sehr gut ist.“

„Unsere und weitere internationale Arbeiten [2] zum Mechanismus hinter den seltenen Thrombosen zeigen mittlerweile sehr deutlich, dass sich aus Virusbestandteilen im Impfstoff – also auch Proteinen – Komplexe mit dem Plättchenfaktor 4 bilden. Wir haben gezeigt, dass diese Komplexe wiederum von Antikörpern von Patienten mit den seltenen Thrombosen erkannt werden können. Das konnten wir sogar mittlerweile auch bildlich im Labor sichtbar machen.“

„Was die menschlichen Proteine angeht, die in den Impfstoffen gefunden werden, sind wir erst gerade auf der Spur zu verstehen, inwiefern diese auch an der Komplexbildung beteiligt sein könnten. Das ist nicht abwegig, muss aber weiter untersucht werden.“

„Wichtig ist jedoch: Die im Impfstoff gefundenen Eiweiße sorgen für eine kurzfristige Immunreaktion. Sie werden kurz nach der Impfung vom Immunsystem erkannt. Das bewirkt ein Warnsignal, das die Autoimmunreaktion gegen PF4 anstößt. Auch wenn die Proteine aus dem Impfstoff schon längst abgebaut sind, führen die dann nach einer Woche gebildeten stark reagierenden Autoantikörper bei den wenigen Menschen, bei denen dieseNebenwirkungen auftreten, zu den seltenen Thrombosen. Der Impfstoff ist also der Anstoß, der den Stein ins Rollen bringt. Die Proteine sind damit aber wahrscheinlich nicht der einzige Grund, warum seltene Nebenwirkungen auftreten. Ansonsten müssten viel mehr Menschen betroffen sein. Jetzt muss untersucht werden, ob eine weitere Aufreinigung des Impfstoffs zum einen die ungefährlichen, aber unangenehmen akuten Impfreaktionen verringert, vor allem aber, ob dadurch die schweren Komplikationen reduziert werden können.“

Prof. Dr. Leif-Erik Sander

Leiter der Forschungsgruppe Infektionsimmunologie und Impfstoffforschung, Charité – Universitätsmedizin Berlin

„Ich bin nicht überrascht, dass in dem Impfstoff neben viralen Proteinen auch menschliche Proteine nachgewiesen wurden, da diese Viren in Zellen produziert werden. Wenn Vektorimpfstoffe aufgereinigt werden, ist immer ein gewisser Beifang zu erwarten. Das sind Bestandteile aus den produzierenden Zellen und den Kulturmedien in denen das Virus vermehrt wird.“

„Bei anderen Impfungen wie zum Beispiel dem Influenza-Impfstoff, der in zum Teil in Hühnereiern produziert wird, findet man auch Bestandteile aus dem Produktionsprozess. Bei den Impfstoffen gegen Masern und Röteln wird man das auch finden. Das ist aber gut kontrolliert und nicht schädlich“

„Es ist noch nicht klar, ob die beschriebenen Nebenprodukte in der AstraZeneca-Impfung irgendeine Relevanz für die Immunreaktion oder die seltenen Nebenwirkungen haben. Die starke Immunreaktion, die viele nach der ersten Dosis mit dem Impfstoff erfahren, wird am ehesten durch die Impfviren selbst ausgelöst, da diese Moleküle enthalten, die das angeborene Immunsystem erkennt und sofort reagiert. Wir analysieren das gerade auch intensiv hier in unserem Labor in Berlin.“

„Medikamente, die mithilfe andere Organismen wie Bakterien, Zellkulturen oder auch Hühnereiern produziert werden, werden vor Freigabe immer auf Verunreinigungen untersucht und zum Beispiel auf sogenannte Endotoxine getestet. So geschieht es auch bei diesem Impfstoff.“

Auf die Frage, ob und wie man die Qualität von Impfstoffen verbessern könne:
„Natürlich können Produktions- und Aufreinigungsprozesse verbessert werden. Aber je weiter man ein Produkt aufreinigt, desto mehr Verlust werden Sie auch haben, und am Ende entsteht weniger Produkt. Die Frage bleibt bestehen, ob es überhaupt nötig ist, das Produkt weiter aufzureinigen und ob diese ‚Verunreinigungen‘ überhaupt von Relevanz sind.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Alle: Keine Angaben erhalten.

Primärquellen

Krutzke L et al. (2021): Process-related impurities in the ChAdOx1 nCov-19 vaccine. Research Square. DOI: 10.21203/rs.3.rs-477964/v1.

Es handelt sich um eine noch nicht wissenschaftlich begutachtete (peer reviewed) Studie, die daher mit Vorsicht zu behandeln ist.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Greinacher a et al. (2021): Towards Understanding ChAdOx1 nCov-19 Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT). Research Square. DOI: 10.21203/rs.3.rs-440461/v1.

Es handelt sich um eine noch nicht wissenschaftlich begutachtete (peer reviewed) Studie, die daher mit Vorsicht zu behandeln ist.

[2] Baker AT et al. (2021): The Structure of ChAdOx1/AZD-1222 Reveals Interactions with CAR and PF4 with Implications for Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. bioRxiv. DOI: 10.1101/2021.05.19.444882.

Es handelt sich um eine noch nicht wissenschaftlich begutachtete (peer reviewed) Studie, die daher mit Vorsicht zu behandeln ist.