„OrganEx“ erhält Organfunktion nach Tod

 

• Perfusionssystem „OrganEx“ mildert Zelltod in Organen nach Kreislaufstillstand

 

• vor allem für weltweite Transplantationsprogramme eine bedeutende Technik

 

• möglicher Einsatz in Deutschland aufgrund aktueller Hirntod-Regelung beschränkt

 

Seit Jahrzehnten suchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nach Strategien, um Zellen und Organe vor den schädlichen Auswirkungen des Sauerstoffentzugs und der Wiederzufuhr zu schützen, die nach einem Schlaganfall, einem Herzinfarkt oder dem Aussetzen der Atmung auftreten können. In der Fachzeitschrift „Nature“ (siehe Primärquelle) beschreibt nun ein Forscherteam um die US-Mediziner David Andrijevic und Nenad Sestan ein System namens OrganEx, mit dem Sauerstoff im Körper eines toten Schweins erneut zirkuliert werden kann, um Zellen und Organe eine Stunde nach einem Herzstillstand zu erhalten.

Für ihre aktuelle Studie erweiterten die Autorinnen und Autoren ihre Technik namens BrainEx, die die Stoffwechselaktivität in den Zellen von Schweinehirnen nach bis zu sechs Stunden Sauerstoffentzug in gewissem Maße wiederherstellte [I]. Bei dieser Technik wird eine spezielle Flüssigkeit, ein sogenanntes kryoprotektives Perfusat, durch die Blutgefäße des Gehirns gepumpt. Der Durchfluss von Flüssigkeit durch die Gefäße wird als Perfusion bezeichnet. In der aktuellen Studie optimierten Andrijevic et al. dieses Perfusat für die Ganzkörper-Anwendung, indem sie den maschinellen Kreislauf mit einer Lösung befüllten, die speziell darauf zugeschnitten ist, Elektrolyt- und Stoffwechselschieflagen nach längerer Ischämie auszugleichen.

Eine Stunde nach dem Tod des Testschweins verglichen sie OrganEx sechs Stunden lang mit der extrakorporalen Membranoxygenierung (Ecmo), einer vor allem in der Intensivmedizin viel eingesetzten Herz-Lungen-Maschine. Die Ecmo führte der Stude zufolge nicht zu einer ordnungsgemäßen Durchblutung aller Organe der Schweine. Die Forschenden stellten zudem fest, dass viele kleinere Blutgefäße kollabiert waren. Das OrganEx-System hingegen stellte den Blutfluss offenbar fast vollständig wieder her und stabilisierte zudem den Sauerstoffverbrauch. Außerdem wurden bestimmte Genexpressionsmuster beobachtet, die darauf hindeuten, dass im Körper Reparaturprozesse ablaufen.

Die Funktionserhaltung von Organen nach dem Tod hat eine besondere Bedeutung für Organtransplantationen. Denn der zwischenzeitliche Sauerstoffentzug nach einem Herzstillstand führt rasch zu einer Schädigung der Organe, wodurch eine Transplantation insbesondere nach Kreislauftod mit schlechteren Ergebnissen verbunden ist als eine Transplantation nach Hirntod. Dies und der weltweite Mangel an Spendern, der es erforderlich macht, Spenderorgane von nicht optimaler Qualität zu verwenden, hat zuletzt zu einem verstärkten Interesse an Konservierungsmethoden geführt, die auf einer maschinellen Perfusion mit Sauerstoff beruhen. Auf die deutsche Organspendepraxis hätte OrganEx derzeit jedoch nur einen begrenzten Einfluss, denn hierzulande ist eine Organtransplantation bisher nur nach Hirntod erlaubt [II]. In vielen anderen Ländern ist eine Transplantation derweil auch nach Kreislauftod zulässig.

 

• Prof. Dr. Stefan Kluge, Direktor der Klinik für Intensivmedizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)

 

• Prof. Dr. Jan Gummert, Direktor der Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie, Herz- und Diabeteszentrum NRW, Bad Oeynhausen

 

• Prof. Dr. Uta Dahmen, Leiterin Experimentelle Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Jena

 

• Dr. Konrad Fischer, Leiter der Sektion Xenotransplantation, Technische Universität München (TUM)

 

• Prof. Dr. Bernd Böttiger, Direktor der Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Uniklinik Köln, und Vorstandsvorsitzender des Deutschen Rates für Wiederbelebung

 

Statements

Prof. Dr. Stefan Kluge

Direktor der Klinik für Intensivmedizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)

„In dieser Studie haben die Forschenden zunächst einen Kreislaufstillstand an einem Schwein induziert und danach das Perfusionssystem OrganEx angeschlossen. Dieses System arbeitet neben seiner eigentlichen Pumpfunktion mit einem sogenannten kryoprotektiven Perfusat, also einer Lösung, die bestimmte Stoffwechselmängel, die nach einem Herztod in den Organen entstehen, ausgleichen soll. Die Autoren zeigten, dass die Organe im Vergleich zur Ecmo tatsächlich besser durchblutet wurden und sich Zelluntergangsvorgänge zumindest abmildern ließen. Der Zelltod tritt ja sehr schnell nach Herztod ein.“

„Die Studie ist erst einmal natürlich sehr interessant. Als Limitationen muss man allerdings erwähnen, dass es eine vergleichsweise kleine Studie an Schweinen ist. Und: Eine Abmilderung des Zelltods sagt letzten Endes noch nichts über die eigentliche Funktion des Organs aus. Dennoch ist es eine experimentelle Studie, die in die richtige Richtung geht.“

„Eine mögliche Anwendung wäre zum Beispiel während des Transports von Spenderorganen. Die Organe werden teils ja über weite Strecken bewegt. In dieser Zeit könnte ein System wie OrganEx den zellulären Verfall innerhalb der Organe besser aufhalten, als es die herkömmliche Kühlbox vielleicht tut. Denkbar wäre auch, dass mit solch einem System womöglich der Schaden an einem Organ durch Sauerstoffmangel begrenzt oder gar aufgehoben werden kann. Das ist alles noch sehr spekulativ und in weiter Ferne, aber vorstellbar. Man muss jetzt einfach weiter forschen. Es bräuchte als nächsten Schritt größere Schweinestudien, bei denen einem Tier, das mit OrganEx ,therapiert‘ wurde, zum Beispiel auch einmal eine Niere entfernt wird und einem anderen Tier eingesetzt wird, sodass man die Funktionalität des Organs tatsächlich untersuchen kann.“

„Insbesondere außerhalb Deutschlands könnte ein System wie OrganEx im Bereich der Organspende verstärkt zum Einsatz kommen. Denn hierzulande sind Transplantationen nur nach Hirntod gestattet, der Anwendungsbereich von OrganEx wäre bei uns also limitiert.“

Prof. Dr. Jan Gummert

Direktor der Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie, Herz- und Diabeteszentrum NRW, Bad Oeynhausen

„Ganz grundsätzlich ist diese Studie sehr spannend und adressiert das Dilemma bei der Reperfusion nach Organischämie oder Herzstillstand. Sauerstoff ist zum Überleben der Zellen natürlich notwendig, aber führt nach Organischämie zu sogenannten Reperfusionsschäden. Sehr viele klinische Einsatzszenarien sind mit dieser Technik denkbar. Sehr spannende Studien zu diesem Thema wurden zum Beispiel auch in Freiburg von Prof. Beyersdorf und Mitarbeitern durchgeführt, bei denen nach längerem Herzstillstand Tiere mit einer besonderen Reperfusionstechnik wiederbelebt wurden und anschließend keine messbaren neurologischen Defizite hatten [1].“

„Wesentlicher Unterschied zur herkömmlichen Perfusion nach Wiederbelebung mit der Ecmo, bei der normales Blut durch den Körper gepumpt wird, ist bei OrganEx die andere Zusammensetzung des Perfusats mit azellulären Sauerstoffträgern. Diese sind kleiner als die roten Blutkörperchen und enthalten zudem Medikamente, die den Reperfusionsschaden hemmen sollen. Sollten sich die Daten erhärten, dann wäre der Einsatz in der Transplantationsmedizin auf jeden Fall denkbar. Der Einsatz bei der Wiederbelebung von Patienten ist erst dann denkbar, wenn Tierversuche mit dem Ziel der Wiederbelebung analog zu den Freiburger Studien gemacht worden sind. Grundsätzlich ist ein praktischer Einsatz möglich, da die entsprechenden Techniken wie Pumpen, Kanülen etc. schon vorhanden sind.“

„Methodische Schwächen dieser Studie sehe ich nicht. Der Fokus war ja darauf angelegt, bei verstorbenen Versuchstieren durch eine besondere Art der Reperfusion (azelluläres Perfusat) nachzuweisen, dass einzelne Organe sich erholen. Hier sind noch weitere Studien notwendig.“

„In Deutschland ist – im Gegensatz zu fast allen anderen Ländern mit einem Transplantationsprogramm – die Organspende eines Verstorben nur nach dem Hirntod (DBD – Donation after Brain Death) zulässig. In anderen Ländern ist eine Organspende auch nach einem Herzstillstand zulässig (DCD – Donation after Cardiac Death). Das ist aus der Sicht der Patienten auf der Warteliste mehr als bedauerlich, weil dadurch viele potenzielle Spenderorgane verlorengehen.“

„Bei der Hirntodspende könnte OrganEx dazu dienen, die Ischämiezeit der explantierten Spenderorgane deutlich zu verlängern. Dazu müssten entsprechende Studien zur Effektivität gemacht werden. Ein solcher Einsatz wäre auf jeden Fall mit den deutschen Regularien zur Organspende konform. Bei der Spende nach einem Herztod (DCD) kommt je nach Entnahmeprotokoll auch eine Perfusion des ganzen Körpers zum Einsatz. Das OrganEx-System könnte dafür möglicherweise infrage kommen. Die Hoffnung besteht, dass in Deutschland eines Tages auch die DCD-Spende möglich ist.“

Prof. Dr. Uta Dahmen

Leiterin Experimentelle Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Jena

„Die Arbeitsgruppe um Andrijevic et al. hat ein Ganzkörperperfusionssystem entwickelt, um den Ischämie-Reperfusionsschaden abdomineller Organe nach einstündigem Herzkreislaufstillstand zu reduzieren. Neben dem technischen System haben sie eine Perfusionslösung entwickelt, die offensichtlich herausragende zellprotektive Eigenschaften aufweist. Eine wesentliche Komponente ist die Verwendung von artifiziellem Blut als Sauerstoffträger neben kryoprotektiven und gerinnungshemmenden Substanzen.“

„In einer experimentellen Studie wurde die Anwendung dieses neuen Systems mit der Ecmo, einem klinisch eingesetzten extrakorporalen Membran-Oxygenierungssystem, das körpereigenes Blut reoxygeniert und durch den Körper pumpt, verglichen. Nach Herzkreislaufstillstand wurden die abdominellen Organe für sechs Stunden in situ perfundiert. Nach Anwendung des neuen Systems waren mehr kleine Gefäße durchblutet und es wurde ein deutlich geringerer Zellschaden beobachtet.“

„Dieses System und die damit gewonnen Erkenntnisse haben großes Potenzial für einen vielfältigen klinischen Einsatz. In der Transplantationsmedizin ist ein Einsatz zum ,organ repair‘, der Verbesserung von vorgeschädigten Organen, vor der Transplantation denkbar. Ebenso denkbar ist der Einsatz in anderen Situationen nach einer temporären Minderdurchblutung von Organen wie nach einem Herzinfarkt. Es bleibt jedoch ein weiter Weg von einer vielversprechenden experimentellen Studie zum routinemäßigen klinischen Einsatz eines neuen Medizinprodukts.“

Dr. Konrad Fischer

Leiter der Sektion Xenotransplantation, Technische Universität München (TUM)

„Andrijevic et al. beschreiben in ihrer Veröffentlichung das neue OrganEx-System, um damit einzelne Organe als auch den gesamten Körper zu perfundieren. Das System ist vor allem darauf ausgerichtet, die Organschädigung zwischen dem Versterben des Patienten und der Transplantation zu minimieren. Besonders vorteilhaft ist dies bei langen zeitlichen Abständen zwischen dem Versterben des Organspenders und der Transplantation beziehungsweise bei langen Transportstrecken zwischen dem Entnahme- und dem Transplantationsort. Andrijevic et al. konnten zahlreiche Vorteile des Systems im Vergleich zur extrakorporalen Membranoxygenierung (Ecmo) zeigen. So war die Blutzirkulation während der Perfusion wesentlich verbessert, der Stoffwechsel der Zellen erhöht sowie Schäden der Gewebearchitektur als auch Zelltodraten stark verringert. Auch zeigten einige Gewebe wie das Herz oder die Leber nach dem Perfusionsvorgang annähernd normale Funktionen. Jedoch waren etwa die Nieren geschädigt und deren Funktion stark beeinträchtigt.“

„Diese positiven Ergebnisse sind jedoch auch durch den Vergleich zur Ecmo bedingt. Bei der Ecmo wird das körpereigene Blut mit Sauerstoff angereichert, um die Lungenfunktion zu entlasten beziehungsweise zu ersetzen. Hierbei handelt es sich jedoch um einen unterschiedlichen Ansatz, da das Blut in der Ecmo weiterhin alle Blutzellen enthält. Diese transportieren den Sauerstoff, können jedoch auch Entzündungsreaktionen und Blutgerinnsel auslösen.“

„Das OrganEx-System basiert jedoch auf einer synthetischen zellfreien Perfusionslösung, bei der der Sauerstofftransport der roten Blutkörperchen durch einen hämoglobin-basierten Stoff übernommen wird. Auch verhindert diese Perfusionslösung die Blutgerinnung sowie das Versterben der Zellen des Transplantats durch eine Vielzahl an pharmazeutischen Zusätzen. Hier wäre der Vergleich mit anderen Perfusionslösungen (zum Beispiel Euro Collins) beziehungsweise anderen Perfusionssystemen wesentlich aufschlussreicher gewesen.“

„Obwohl die Studie zahlreiche zellspezifische Expressionsdaten liefert, fehlt die Bestimmung von Entzündungsfaktoren in der Perfusionslösung (Zytokine wie IL6), die Aussagen darüber erlauben, ob die Perfusionslösung selbst eine Entzündung des Endothels (Zellen der Blutgefäße) auslöst, die erst einige Stunden nach der Transplantation sichtbar werden würde und zur Transplantatabstoßung führen könnte.“

„Zusammengefasst handelt es sich hier um eine vielversprechende Studie, um die Transplantatschädigung zu verringern. Der klinische Nutzen muss jedoch erst durch Transplantationsexperimente gezeigt werden.“

Prof. Dr. Bernd Böttiger

Direktor der Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Uniklinik Köln, und Vorstandsvorsitzender des Deutschen Rates für Wiederbelebung

„Das in dieser Studie vorgestellte System ist eine Weiterentwicklung des von denselben Forschenden entwickelten BrainEx-Systems, das sich auf die Reperfusion des Gehirns von Schweinen fokussiert hatte. Damals hatte man Schweineköpfe aus dem Schlachthof genommen, jetzt ist es das ganze Schwein. Dieser Schritt war nur logisch. Denn ich bin davon überzeugt, dass mit den richtigen Techniken und den richtigen Interventionen alle Zellen auch eine längere sogenannte warme Ischämie (Zeit ohne Blutversorgung bei Körpertemperatur, Anm. d. Red.) durch eine Reperfusion überleben können. Zellen und Organe können also nach sehr viel längerer Zeit ,wiederbelebt‘ werden, als wir uns das heute denken. Jedes Organ hat eine andere Ischämietoleranz. Je mehr Zellen erhalten werden, desto besser ist die Organfunktion. Den Grundstein für diese Forschung hat man bereits in den 80er Jahren bei Versuchen an Katzen gelegt.“

„Bei einem Herzkreislaufstillstand gibt es zahlreiche Ideen und Maßnahmen, wie einzelne schädliche Faktoren wie der Zelltod – bedingt durch die Ischämie und die Reperfusion – gebremst werden können. Und diese Vorstöße haben sich bisher weitgehend auf einzelne Maßnahmen fokussiert. In dieser Studie wird nun ein ganzheitlicher Ansatz für den gesamten Körper präsentiert. Das ist eine immense Arbeit, was die Kollegeninnen und Kollegen da durchgeführt und publiziert haben. Man kann sie zunächst einmal beglückwünschen. Das sind spannende und interessante Ergebnisse.“

„Der Herzkreislaufstillstand ist die dritthäufigste Todesursache in Deutschland. Das, was dem dänischen Fußballer Christian Eriksen bei der Europameisterschaft 2021 auf dem Platz medienwirksam passiert ist, passiert so auch zehntausendfach jedes Jahr in Deutschland. Und meist wird leider nicht sofort mit Herzdruckmassage reagiert. Der Rettungsdienst kommt hier leider meist zu spät. Denn das Gehirn beginnt bereits nach drei bis fünf Minuten zu sterben, deshalb sind rasche Wiederbelebungsmaßnahmen durch Anwesende so wichtig. Wenn nun der Rettungsdienst aber durch Systeme wie OrganEx eine Möglichkeit der schnellen und organ-protektiven Reperfusion hätte, wäre das großartig. Es würde hier dann nicht um Organtransplantationen gehen, sondern um den Erhalt des Individuums. In diesem Bereich sehe ich mindestens genauso viele denkbare Einsatzmöglichkeiten wie bei der Organspende.“

„Hervorzuheben ist in dieser Studie sicherlich zum Beispiel, dass die Autorinnen und Autoren bei ihren Vergleichsuntersuchungen eine Hypothermie angewandt haben, bei der die Temperatur des Perfusats auf 28 Grad eingestellt wurde. Die Hypothermie ist bei der Wiederbelegung hochprotektiv. Deswegen empfehlen wir sie auch nach globaler Ischämie. Ich kenne nichts, was besser wirkt und ich habe in meiner Karriere viele Möglichkeiten ausprobiert.“

„Natürlich ist die Studie auch ein bisschen Marketing, denn die Forschenden wollen auch ihr eigenes Produkt ,verkaufen‘. Deshalb wäre es mir jetzt noch lieber, wenn die Ergebnisse noch einmal von einem unabhängigen zweiten Labor bestätigt würden.“

„Und eine wichtige Limitation muss man auch hervorheben: Die Autorinnen und Autoren vergleichen bei OrganEx und Ecmo auch ein bisschen Äpfel mit Birnen. Denn dadurch, dass bei dem OrganEx-System quasi die Hälfte des Bluts durch die besondere kryoprotektive Lösung ersetzt wird, verändert sich hier natürlich auch drastisch die Viskosität der eingesetzten Flüssigkeit. Bei der Ecmo ist es das reine Blut, das sehr viel zähflüssiger ist. Es könnte also theoretisch sogar möglich sein, dass die beobachteten Ergebnisse zugunsten von OrganEx maßgeblich oder allein auf die veränderte Viskosität zurückzuführen sind. Dies sollte man beachten. Als Editor bei ,Nature‘ hätte ich diese Studie deshalb erst mit einer entsprechenden Kontrollgruppe freigegeben – obwohl die Studie wirklich bedeutend und wichtig ist. Das möchte ich noch einmal betonen.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Alle: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Andrijevic D et al. (2022): Cellular recovery after prolonged warm ischaemia of the whole body. Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-05016-1.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Universitäts-Herzzentrum Freiburg (03.08.2022): Kontrollierte Reperfusion nach Herzstillstand. Forschungsprojekt.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Science Media Center (17.04.2019): Wiederherstellung zellulärer Funktionen von Schweinehirnen. Research in Context.

[II] Deutsche Stiftung Organtransplantation (02.02.2022): ​​​​DSO Leitfaden für die Organspende.