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04.06.2020

Neue Hirnzellen tragen zur Gedächtnisbildung bei erwachsenen Mäusen bei

Anlass

Nervenzellen, die sich erst im Erwachsenenalter neu gebildet haben, tragen im Gehirn von Mäusen zur Gedächtnisbildung während des Schlafs bei. In einem bestimmten Bereich des Gehirns bilden sich auch bis ins Erwachsenenalter neue Nervenzellen aus neuronalen Stammzellen aus. Dieser Umstand wird adulte Neurogenese genannt und wird von einer Mehrheit der Wissenschaftler als auch beim Menschen vorkommend angesehen. Für zwei Bereiche des Gehirns liegen Befunde dieser neu entstehenden Nervenzellen bei Mäusen vor: Für Bereiche, die für das Riechen zuständig sind und für den Hippocampus. Letzterer ist ein wichtiger Teil des Gehirns, der zur Gedächtnisbildung beiträgt.

In einer extrem komplexen und umfangreichen Mausstudie liefern japanische Autoren nun nach eigenen Aussagen den kausalen Beweis dafür, dass dort neu gebildete Neurone während einer bestimmten Schlafphase bei Mäusen für die Gedächtnisbildung zuständig sind. In aufwendigen Konditionierungs-Experimenten, in denen die Mäuse mit schwachen Elektroschocks trainiert wurden, konnten die Wissenschaftler im lebenden Tier einzelne Neurone sichtbar machen, ihre Aktivität verfolgen und sie mithilfe der experimentellen Methode der Optogenetik manipulieren. Mit blauem Licht können dabei genetisch veränderte Nervenzellen gezielt gehemmt oder aktiviert werden. Die Forscher finden damit ein fein austariertes Netz von neugebildeten Nervenzellen, die lediglich während des REM-Schlafs – einer Phase in der Erinnerungen verarbeitet werden und Träume stattfinden – aktiv sind, währenddessen die meisten anderen adult gebildeten Neurone weniger aktiv sind. Störten sie diese Gruppe aktiver Nervenzellen durch Manipulation, bildete sich das Angstgedächtnis der Mäuse schlechter aus.

Wenngleich die Ergebnisse aus Grundlagenforschung stammen, können sie wichtige Hinweise liefern, wie die Gedächtnisbildung prinzipiell orchestriert wird und welche Rolle die neugebildeten Nervenzellen dabei spielen. Die Wissenschaftler veröffentlichten ihre Ergebnisse im Fachjournal „Neuron“ (siehe Primärquelle).

Übersicht

     

  • Dr. Lisa Genzel, Assistant Professor und wissenschaftliche Mitarbeiterin der Forschungsgruppe Networks of Memory and Sleep, Radboud University, Nijmegen, Niederlande
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  • Dr. Johannes Letzkus, Leiter der Arbeitsgruppe Neocortical Circuits, Max-Planck-Institut für Hirnforschung, Frankfurt am Main
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  • Prof. Dr. Gerd Kempermann, Leiter der Arbeitsgruppe Genomische Grundlagen der Regeneration, DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien (CRTD), Dresden, und Sprecher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Standort Dresden
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  • Prof. Dr. Hannah Monyer, Ärztliche Direktorin der Abteilung Klinische Neurobiologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Kooperationsabteilung Klinische Neurobiologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg
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Statements

Dr. Lisa Genzel

Assistant Professor und wissenschaftliche Mitarbeiterin der Forschungsgruppe Networks of Memory and Sleep, Radboud University, Nijmegen, Niederlande

„Die Ergebnisse sind sehr interessant und bringen neue Einblicke, wie genau Schlaf – insbesondere der ‚REM-Schlaf‘ (Rapid Eye Movement, REM; Phase des Schlafs, in der sich die Augen schnell bewegen und hauptsächlich geträumt wird; Anm. d. Red.) – zur Gedächtniskonsolidierung beitragen könnte.“

„Neuere Theorien besagen, dass wir im Schlaf unsere täglichen Erlebnisse durchforsten in einem Prozess der Gedächtnisreaktivierung. Erst dabei entscheidet unser Gehirn, was und in welcher Form auf längere Zeit in unserem Gedächtnis erhalten werden soll. Denn das meiste, was wir lernen, vergessen wir sofort wieder. Der sogenannte ‚Non-REM‘-Schlaf soll für diese Konsolidierung von Gedächtnisinhalten in anderen Cortex-Regionen für eine Langzeitspeicherung wichtig sein, während der REM-Schlaf besonders für emotionale Inhalte entscheidend sein soll. Der Hippocampus hält die initiale Gedächtnisspur im Detail als episodisches Gedächtnis (‚event memory‘) fest. Es gibt Theorien, dass nachdem unser Gehirn die grobe Information im Non-REM-Schlaf in unser Langzeitgedächtnis übertragen hat, diese erste Detail-Aufnahme im REM-Schlaf gelöscht wird (Näheres dazu hier [1]). Damit wird unser Hippocampus auf die neuen Eindrücke am nächsten Tag vorbereitet. Allerdings sollen emotional besondere Situationen manchmal auch im Detail erhalten werden. Diese Spuren dürfen also nicht im ‚REM-Schlaf‘ gelöscht werden, sondern sollen stattdessen im Hippocampus verstärkt und so auch im Detail für die längere Zeit erhalten bleiben. Die aktuelle Studie ist die erste, die für diese Konzepte experimentell gute Beweise liefert.“

„Die verwendeten Methoden sind sehr gut ausgeübt und sehr vielseitig. Die Optogenetik – die Möglichkeit mit Licht Neuronen zu aktivieren, also an- und auszuschalten – ist eine hervorragende Methode, um Kausalität von Nervenzellaktivierungen nachzuweisen. Auch das ‚Calcium Imaging‘, das hier zur Verfolgung der neuronalen Aktivität eingesetzt wird, ist eine brauchbare Methode. Aber man muss bedenken, dass der Kalziumeinstrom in die Nervenzelle ein Sekundärsignal ist. Das heißt, nicht jedes Feuern eines Neurons – also nicht jede Aktivität – löst einen Kalziumstrom aus. Allein größere Aktivitätsmuster machen das – man kann das Kalzium-Signal also als Filter ansehen.“

„Für die adulte Neurogenese per se enthält diese Publikation nicht sehr viele neue Erkenntnisse. Wir wussten vorher schon, dass die Bildung neuer Nervenzellen bei Nagern wichtig ist für diese Art von Gedächtnisinhalten. Neu und wichtig sind dagegen die Befunde der schlafabhängigen Gedächtniskonsolidierung.“

„Generell sind die Konsolidierungsformen zwischen Maus und Mensch sehr ähnlich, man muss hauptsächlich bei der Art von Gedächtnistests mit der Interpretation vorsichtig sein: In diesem Fall wurde Angst-Konditionierung in Form elektrischer Schocks eingesetzt, also ein hochemotionales Ereignis. Wenn wir von Lernen beim Menschen sprechen, dann geht es meistens um weniger emotionale Gedächtnisinhalte. Auch wenn wir mit Elektroschocks arbeiten, sind das eher unbedeutende Erlebnisse im Vergleich zu unserem ganzen Leben.“

„Für eine Maus mit sehr wenig Lebenserfahrung, wäre selbst ein winziger Elektroschock schon ein emotionales Ereignis, also in der Art eines Trauma-Gedächtnisses. Die Ergebnisse sind deshalb eher mit dem Bereich des posttraumatischen Belastungssyndroms (PTBS) beim Menschen vergleichbar.“

„Als eine Erklärung der Wirkung von Antidepressiva in Bezug auf den REM-Schlaf und mögliche Effekte sind die Ergebnisse eher nicht brauchbar. Mein Eindruck ist, die Tiere in dem Versuch können das traumatische Erlebnis nicht vergessen, während bei der Depression eher die aktive Konsolidierung von neutralen Gedächtnisspuren Kortex gehemmt ist im Non-REM-Schlaf. Dabei handelt es sich molekular eigentlich um einen anderen Prozess.“

Dr. Johannes Letzkus

Leiter der Arbeitsgruppe Neocortical Circuits, Max-Planck-Institut für Hirnforschung, Frankfurt am Main

„Diese Studie weist einen Zusammenhang zwischen zwei faszinierenden Eigenschaften des Gehirns nach: Einerseits sind die allermeisten Nervenzellen bei der Geburt schon gebildet, und nur in zwei Hirnregionen geht dieser Prozess der Neurogenese auch in erwachsenen Individuen weiter. Andererseits ist das Speichern von neuen Informationen im Gehirn – anders als in Computern – ein langanhaltender Prozess, bei dem die ursprünglich abgelegten Erinnerungen dynamisch verändert und umgeschrieben werden können. Die Autoren zeigen nun erstmals, dass neugeborene Nervenzellen im Hippocampus eine spezielle Rolle für diese Konsolidierung von Erinnerungen während des Schlafens haben.“

„Die Studie nutzt moderne optische und genetische Methoden in Experimenten an Mäusen, welche in vielerlei Hinsicht das gegenwärtig beste verfügbare Modellsystem darstellen. Die Ergebnisse belegen, dass die Funktion von adult-geborene Nervenzellen speziell wichtig ist für die Konsolidierung von Erinnerungen während des Schlafens. Das ist ein neuer Erklärungsansatz, der sich allerdings nicht ganz widerspruchsfrei in andere Resultate dieser und vorangegangener Studien einfügt. Wie fast immer in der Grundlagenforschung ergeben sich hieraus neue Fragen, die nun in zukünftigen Arbeiten geklärt werden müssen.“

„Grundsätzlich sehen wir eine erstaunliche Übereinstimmung zwischen den Informationsverarbeitungsprinzipien im Gehirn von Mäusen und Menschen. Sowohl die Signaturen von Schlaf und Konsolidierung, also auch die adulte Neurogenese sind im Menschen grundsätzlich ähnlich, wobei es bei der Neurogenese nach wie vor eine Debatte darüber gibt, inwiefern sie im erwachsenen Menschen noch eine Rolle spielt.“

„Trotzdem erscheint es aufgrund der generellen Übereinstimmungen möglich und wahrscheinlich, dass ähnliche Mechanismen auch in unserem Gehirn ablaufen. Die gegenwärtige Studie hat allerdings sehr einfache Lernaufgaben genutzt, und es wäre eine faszinierende Frage, ob und wie dieser Mechanismus die viel differenzierteren episodischen Erinnerungen von Menschen beeinflusst.“

„Obwohl es im Menschen ungleich schwerer ist, solche Mechanismen direkt nachzuweisen, erscheint es möglich, dass in unserem Gehirn ähnliche Prozesse ablaufen. Viele Arbeiten, wie zum Beispiel die der Gruppe von Professor Jan Born an der Universität Tübingen haben gezeigt, dass die grundsätzlichen Mechanismen von Konsolidierung und Schlaf beim Menschen denen in Mäusen ähneln. Interessanterweise wird die adulte Neurogenese ihrerseits von verschiedenen Faktoren wie zum Beispiel von körperlicher Betätigung beeinflusst, sodass sich hier eine interessante Möglichkeit auftut, wie Sport über den Umweg der Konsolidierung zu verbesserten Gedächtnisleistungen beitragen könnte.“

Prof. Dr. Gerd Kempermann

Leiter der Arbeitsgruppe Genomische Grundlagen der Regeneration, DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien (CRTD), Dresden, und Sprecher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Standort Dresden

„Es handelt sich um eine sehr aufregende Studie, die eine ganz neue Funktion der im Erwachsenen neugebildeten Nervenzellen belegt und gleichzeitig auch ganz neues Wissen zu der wichtigen Frage beisteuert, wie Schlaf eigentlich zu Lernen und Gedächtnis beiträgt.“

„Dass Schlaf zum Lernen beiträgt, ist ja seit Langem unstrittig. Aber wie, ist immer noch weitgehend unklar. Kumar und Kollegen zeigen nun ziemlich eindrucksvoll, dass die adulte Neurogenese eine unerwartete Rolle dabei spielen könnte.“

„Die Studie ist sehr aufwendig und methodisch sehr gut gemacht. Wie immer bei guter Wissenschaft, stehen am Ende aber vor allem viele neue Fragen, keine finalen Antworten. Insofern ist auch die Frage der Kausalität nicht abschließend zu beantworten. Aber die Hinweise sind sehr stark. Sie sind es dringend wert, weiter verfolgt zu werden.“

„Die adulte Neurogenese beim Menschen ist nicht mehr umstritten. Das haben Einzelne zwar medienwirksam behauptet, aber die Argumente dafür, dass Menschen keine adulte hippocampale Neurogenese haben sind sehr dünn. Die positiven Forschungsergebnisse überzeugen stärker und es werden auch stetig mehr.“

„Die Arbeit von Kumar und Kollegen beeinflusst die Diskussion aber insofern, dass es, wenn es diese Funktion in der Gedächtniskonsolidierung im Schlaf gibt, beim Menschen – falls der gar keine adulte Neurogenese hat – einen ganz anderen Mechanismus geben müsste, der die gleiche Funktion erfüllt. Und das, obwohl sich der Hippocampus zwischen Maus und Mensch in Grundstruktur so ähnlich sind.“

„Da es sich hier um ganz grundlegende Mechanismen handelt, ist es sehr wahrscheinlich, dass das Prinzip zwischen Maus und Mensch ganz ähnlich ist. Es wird Unterschiede geben, und solche Unterschiede kommen ja gerade im medizinischen Kontext, wenn es um Therapien geht, immer wieder in die Schlagzeilen. Aber das bedeutet nicht, dass wir nicht sehr viel von Mäusen über die Funktion des menschlichen Gehirns lernen könnten. Mäuse schlafen ganz anders als Menschen, aber sie schlafen und auch bei ihnen werden Gedächtnisinhalte, die sich freilich auf ihr Mäuseleben beziehen, im Schlaf konsolidiert.“

„Die Details, wie neue Nervenzellen darin involviert sind, mögen sich unterscheiden, aber die Arbeit von Kumar und Kollegen liefert einen sehr starken Hinweis, wie der Mechanismus der Gedächtniskonsolidierung in seinen Grundzügen funktionieren könnte. Daraus kann man viel lernen, auch zu medizinischen Themen.“

Prof. Dr. Hannah Monyer

Ärztliche Direktorin der Abteilung Klinische Neurobiologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Kooperationsabteilung Klinische Neurobiologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

„Dies ist eine sehr wichtige Arbeit und ich bin überzeugt von ihren Ergebnissen. Sie ist eine der eleganteren Studien der vergangenen Jahre. Es ist eine sehr differenzierte Arbeit, die schwierige Experimente, wie die Einzel-Zell-Verfolgung über Stunden, technisch einwandfrei angeht. Die Verhaltensexperimente mit den Tieren sind sehr sauber und mit sehr vielen Kontrollen durchgeführt worden.“

„In den Neurowissenschaften, wie in der Biologie generell, sind die meisten Ergebnisse Beobachtungen und damit korrelativer, nicht kausaler Natur. In diesem Fall schaffen es die Autoren, spezifisch nur die im Erwachsenenalter gebildeten Neurone in dieser speziellen Region zu manipulieren durch verschiedene Methoden der Genetik und Optogenetik. Im Anschluss an die Manipulation verändert sich dann das Verhalten der Mäuse. Vor dem Hintergrund des bisherigen Wissens würde ich die Interpretation der Autoren teilen, dass an dieser Stelle ein kausaler Zusammenhang besteht. Das Paper impliziert auch einen Mechanismus, nämlich dass die veränderte Gedächtnisbildung die Folge einer veränderten Konsolidierung auf molekularer Ebene ist. Dieser ist allerdingsist eine Interpretation der Ergebnisse. Das ist eine einfache und plausible Erklärung des Mechanismus, aber sie kann auch falsch sein. Sie haben an diesem Punkt ihr Bestes getan und das ist gar nicht als Kritik zu werten; das zeigt schon die hochrangige Publikation in ‚Neuron‘.“

„Die meisten Nervenzellen werden zwar in einer sehr frühen Phase der Entwicklung gebildet, es gibt jedoch keinen wissenschaftlichen Dissens darüber, dass auch eine adulte Neurogenese bei Mäusen sowie beim Menschen in dieser hier untersuchten Hirnregion gibt. Der Gyrus dentatus des Hippocampus wird sehr spät ausgebildet in der Entwicklung ausgebildet, die Neurogenese reicht also bis ins Erwachsenenalter hinein. Nun gibt es jedoch zwei verschiedene wissenschaftlichen Auffassungen dazu, ob diese neuen Neuronen zur Hirnfunktion beitragen oder nicht. Manche gehen sogar davon aus, dass die Neurogenese gar nicht zur Gedächtnisbildung, sondern zur Löschung von Gelerntem teilhaben. Die aktuelle Arbeit würde dafür allerdings einen Hinweis liefern und deshalb finde ich sie so spannend: Es könnte also sein, dass diese Nervenzellen in unterschiedlichen Phasen unterschiedliche Funktionen haben. Generell gibt diese Arbeit Wasser auf die Mühlen derer, die die adulte Neurogenese für funktionell wichtig halten.“

„In der Evaluation der Übertragbarkeit auf den Menschen muss man diese Kontroverse zur Funktion der adult gebildeten Neurone im Hinterkopf behalten. Schon bei der Maus gibt es an dieser Stelle eben diese Kontroverse. Beim Menschen kann man diese Versuche erst gar nicht durchführen, man ist stattdessen angewiesen auf Untersuchungen nach dem Tod oder Zufallsereignisse wie Umweltveränderungen – beispielsweise die radioaktive Belastung durch Atombomben in Hiroshima und Nagasaki kann Hinweise in dieser Frage liefern. Außerdem sind bei der Maus bisher vor allem Hirnstrukturen untersucht worden, die für das Riechen zuständig sind, die beim Menschen eine untergeordnete Rolle spielen.“

„Auch wenn diese Ergebnisse erst einmal nur für die Maus gelten, können sie auch Aspekte für das bessere Verständnis der Mechanismen beim Menschen beitragen. Ich könnte mir vorstellen, dass sie beispielsweise in der Schlaganfall- oder Epilepsieforschung interessant sein können. Nach solchen Störungen der Hirnfunktion bilden sich auch neue Zellen, die allerdings alle wieder im Verlauf absterben. Würde man die genetischen Grundlagen der funktionellen Integration neuer Neurone besser verstehen, könnten diese Erkenntnisse in diesem Bereich Anwendung finden – aber das ist sehr spekulativ und weit in die Zukunft gedacht.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Alle: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Kumar D et al. (2020): Sparse Activity of Hippocampal Adult-Born Neurons during REM Sleep Is Necessary for Memory Consolidation. Neuron; 107: 1-14. DOI: 10.1016/j.neuron.2020.05.008.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Navarro-Lobato I et al. (2019): The up and down of sleep: From molecules to electrophysiology. Neurobiology of Learning and Memory; 160: 3-10. DOI: 10.1016/j.nlm.2018.03.013.