Nervenzellen in Affen transplantiert und Wirkung auf Parkinson untersucht

Erstmals haben japanische Forscher Nervenzellen, die aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) differenziert wurden, in Javaner-Affen transplantiert. Sie untersuchten über zwei Jahre, wie sich die verpflanzten Dopamin-produzierenden Neuronen in einem bekannten Primaten-Modell verhalten. Die spontane Beweglichkeit der Versuchstiere mit Parkinson-Symptomen soll sich verbessert haben; Dopamin-produzierende Neuronen konnten in den Gehirnen der Versuchstiere nachgewiesen werden; Hirntumore wurden zwei Jahre nach der Transplantation nicht beobachtet. Das berichten die Forscher in der Ausgabe von „Nature“ vom 30.08.2017 (siehe *Primärquelle).

In einer weiteren Publikation in „Nature Communications“ (siehe *Primärquelle) zeigt dieselbe Forschergruppe, dass ein immunologisches „Matching“ der iPS-Zellen das Transplantat in Javaner-Affen besser anwachsen ließ.

• Prof. Dr. Frank Edenhofer, Stellvertretender Leiter des Instituts für Molekularbiologie und Inhaber des Lehrstuhls für Genomik, Stammzellbiologie und Regenerative Medizin, Universität Innsbruck
• Prof. Dr. Oliver Brüstle, Direktor des Instituts für Rekonstruktive Neurobiologie, Universitätsklinikum Bonn

Statements

Prof. Dr. Frank Edenhofer

Stellvertretender Leiter des Instituts für Molekularbiologie und Inhaber des Lehrstuhls für Genomik, Stammzellbiologie und Regenerative Medizin, Universität Innsbruck

„Die von Kikuchi et al. in der aktuellen Ausgabe von ‚Nature’ publizierte Arbeit stellt einen wichtigen Meilenstein in der Entwicklung neuer zelltherapeutischer Verfahren zur Behandlung der Parkinson-Krankheit dar. Im Zentrum stehen dabei sogenannte reprogrammierte induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen), die künstlich zum Beispiel aus Hautzellen hergestellt werden können und sich funktionell kaum von embryonalen Stammzellen unterscheiden. Bisherige zelltherapeutische Ansätze der Parkinson-Krankheit sind zwar vielversprechend, aber durch die Tatsache limitiert, dass die dafür notwendigen Stammzellen aus Hirngewebe abgetriebener Feten verwendet werden mussten. iPS-Zellen stellen prinzipiell eine alternative Quelle für Transplantationen dar, allerdings sind diese bislang nicht in einem relevanten Modell der Parkinson-Krankheit getestet worden.“

„Die Autoren zeigen, dass sich aus menschlichen iPS-Zellen in faktisch unbegrenzter Weise transplantierbare Nerven-Stammzellen in der Zellkulturschale erzeugen lassen, die eine ähnlich vorteilhafte Wirkung wie die fetalen Zellen entfalten. Dazu wurde erstmals ein für den Menschen besonderes relevantes Test-System verwendet: nämlich Affen, die an Parkinson-ähnlichen Symptomen leiden und nach einer Transplantation von neuronalen Stammzellen über den relativ langen Zeitraum von zwei Jahren beobachtet wurden. Die transplantierten Tiere zeigen signifikante Verbesserungen in neurologischen Funktionen, etwa spontaner Bewegung, sowie auf zellulärer Ebene den Einbau sehr spezifischer, sogenannter dopaminerger Nervenzellen in das Gehirn der Versuchstiere. Eine besonders wichtige Erkenntnis der Studie ist darüber hinaus, dass sich keine Tumore in den Versuchstieren gebildet haben. Das potenzielle Risiko der Tumorigenität (unerwünschte Fähigkeit von Zellen, Tumorgewebe zu bilden; Anm. d. Red.) von Stammzellen scheint also durch sorgfältige Vorbehandlung und die Sortierung von Stammzellen kontrollierbar zu sein. Das kann als sehr hoffnungsvoller Aspekt gewertet werden.“

„Trotz der vielversprechenden Ergebnisse stellt diese Studie keinen Durchbruch dar, da wesentliche Fortschritte im Kleintiermodell schon ausführlich berichtet wurden (z. B. [1] [2]) und die Anzahl der untersuchten Affen zudem gering ist – je nach Experiment nicht mehr als drei. Allerdings sind die Anatomie, Physiologie sowie neurologisches Verhalten im Affen-Modell naturgemäß viel relevanter als bei den bislang publizierten Maus- und Rattenmodellen. Dennoch müssen weitere Experimente die Allgemeingültigkeit der aktuellen Ergebnisse erst noch bestätigen, zum Beispiel bezüglich einer möglichen Tumorigenität. Außerdem muss geklärt werden, inwiefern in Zukunft auf eine Immunsuppression verzichtet werden kann, welche in dieser Studie durchgängig angewendet wurde, um eine Abstoßung der transplantierten Zellen zu minimieren.“

„Eine zweite, parallel von Takahashi und Mitarbeitern publizierte Arbeit in ‚Nature Communications’ könnte hier einen alternativen Weg eröffnen: die Verwendung von immunkompatiblen iPS-Zellen. Das sind Zellen, deren Moleküle, die für die Erkennung von Fremd und Eigen verantwortlich sind, zu denen des Empfängers passen. Konkret wurde dies ebenfalls anhand eines Affen-Modells getestet und dabei festgestellt, dass das Immunsystem auf die ‚passenden’ Transplantate wesentlich weniger stark reagiert. Ein weiterer Schritt könnte die Anwendung autologer Transplantate sein, also Zellen, die direkt vom Patienten selbst gewonnen und zunächst reprogrammiert und dann verpflanzt werden.“

„Durch den rasanten Fortschritt der Stammzellbiologie wird auch dieser Meilenstein auf dem Weg zur erfolgreichen Behandlung der Parkinson-Krankheit in nur wenigen Jahren realisiert werden.“

„Generell ist der Aufbau von iPS-Banken mit immunkompatiblen iPS-Zellen sehr aufwendig. Echte autologe Transplantate wären vorzuziehen.“

Auf die Frage, inwiefern die Zeit reif ist für die Erprobung der Therapie mit embryonalen oder induzierten Stammzellen am Menschen – angesichts dessen, dass drei Konsortien aus Japan (Kyoto Trial), USA (NYTEM Trial) sowie Schweden und UK (STEM-PD) erste klinische Studien mit humanen embryonalen Stammzellen oder iPS-Zellen am Menschen beginnen:„Die angeführten Gruppen haben sich aufgrund des immens hohen Aufwands in der Forschung in einem Konsortium zusammengeschlossen: GForce-PD [3]. Nachdem Funktionalität und Sicherheit der Zellen in großem Umfang analysiert wurden und werden, sind erste klinische Versuche tatsächlich zielführend und angebracht. Dabei müssen zwei zentrale Aspekt im Mittelpunkt stehen:1. Hinsichtlich der Sicherheit: Eine außerordentlich sorgfältige, zuverlässige und standardisierte Vorbehandlung sowie Auswahl der Stammzellen ist wichtig, damit keine Tumorbildung auftritt.2. Hinsichtlich der Kosten im klinischen Alltag: Die im Labormaßstab entwickelten Methoden zur Gewinnung und Differenzierung der Zellen sind für eine breite klinische Anwendung ausnahmslos zu teuer. Auch allogene, immunkompatible iPS-Banken sind sehr aufwendig; gegebenenfalls könnte die direkte Konvertierung von Hautzellen zu autologen Nerven-Stammzellen hier zum Erfolg führen.“

Prof. Dr. Oliver Brüstle

Direktor des Instituts für Rekonstruktive Neurobiologie, Universitätsklinikum Bonn

„Es handelt sich um eine wichtige präklinische Machbarkeitsstudie zur Verwendung reprogrammierter Stammzellen bei der Behandlung der Parkinson’schen Erkrankung. Die Ergebnisse zeigen, dass aus Haut oder Blut erwachsener menschlicher Spender über das Verfahren der Zellreprogrammierung gewonnene Nervenzellen in einem Affenmodell der Parkinson’schen Erkrankung wirksam sind.“

„Die Autoren haben aus Blut- oder Hautzellen zunächst so genannte induziert pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) hergestellt und diese in Dopaminneurone ausgereift – der Zelltyp, der bei Parkinson-Patienten bevorzugt zugrunde geht. Die Zellen wurden dann in das Gehirn von Affen transplantiert, deren Dopaminneurone zuvor chemisch akut zerstört worden waren. Dabei zeigte sich, dass die transplantierten Dopaminneurone überlebten und aktiv waren. Insbesondere ließ sich eine Verbesserung der Bewegungsstörungen nachweisen; schädliche Nebenwirkungen traten nicht auf.“

„Die Studie reiht sich an eine Serie verschiedener präklinischer Studien zur Transplantation von aus Stammzellen gewonnenen Dopaminneuronen, die bislang jedoch überwiegend an Ratten und Mäusen durchgeführt worden waren. Die aktuelle Arbeit kommt der Situation beim Menschen sehr nahe und besitzt durch die Verwendung reprogrammierter Zellen besonderen Charme.“

„Der nächste Schritt wird die Anwendung in der Klinik sein. Dann wird sich zeigen, ob Parkinson-Patienten mit einem sich über Jahre hinziehenden Verlust von Dopaminneuronen ähnlich gut auf diese Behandlung ansprechen, wie in diesem präklinischen akuten chemischen Läsionsmodell.“

Mögliche Interessenkonflikte

Alle: Keine angegeben.

Primärquellen

Kikuchi T et al. (2017): Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model. Nature. DOI: 10.1038/nature23664.

Morizane A et al. (2017): MHC matching improves engraftment of iPSC-derived neurons in non-human primates. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-017-00926-5.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Grealish et al. (2014): Human ESC-derived dopamine neurons show similar preclinical efficacy and potency to fetal neurons when grafted in a rat model of Parkinson's disease. Cell Stem Cell; 15(5): 653–665. DOI: 10.1016/j.stem.2014.09.017.

[2] Kikuchi et al. (2017): Idiopathic Parkinson's disease patient-derived induced pluripotent stem cells function as midbrain dopaminergic neurons in rodent brains. J Neurosci Res;95(9):1829-1837. DOI: 10.1002/jnr.24014.

[3] GForce-PD – New Global Initiative around stem cell based therapies for Parkinson’s Disease. Website.