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16.01.2020

Mutationen in Blutstammzellen junger Spender

Anlass

Personen, die älter als 60 Jahre sind, kommen als Blutstammzellspender nicht mehr in Frage, weil mit zunehmendem Alter die Anzahl von Mutationen in den Blutstammzellen wächst. US-amerikanische Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass auch bei jüngeren Blutstammzellspendern häufiger als erwartet seltene Mutationen auftreten, die im Zusammenhang mit Erkrankungen des Blutsystems – hämatologischen Erkrankungen – stehen. Empfänger solcher Spenden hätten damit ein höheres Risiko, hämatologisch zu erkranken.

Im Rahmen ihrer Studie sequenzierten die Wissenschaftler die Stammzellen von 25, im Mittel 36 Jahre alten Spendern und fanden bei elf von ihnen solche Mutationen. Diese traten bei durchschnittlich 2,47 Prozent der Stammzell-Klone auf und führten bei den Spendern zu keiner Erkrankung. Die Autoren berechneten, dass 84,2 Prozent der gefunden Mutationen bei den Empfängern voraussichtlich zu Erkrankungen führen könnten, wenn sie sich dort im Zielgewebe manifestieren. Unter dem selektivem Druck, wie er bei einer Transplantation, Chemotherapie, Strahlentherapie oder chronischer Immunsuppression entsteht, können die mutierten Stammzellen einen Überlebensvorteil haben. Das Risiko eine hämatologische Erkrankung zu entwickeln steigt für den Empfänger.

Die Forscher wollen darauf hinweisen, dass das Auftreten von Mutationen in Stammzellen junger Spender deutlich häufiger der Fall ist, als man bislang vermutete. Darüber hinaus könnten sich die Mutationen bei den Empfängern auch manifestieren und über eine längere Zeit bestehen bleiben. Ihre Ergebnisse veröffentlichten Sie im Fachmagazin „Science Translational Medicine" (siehe Primärquelle).

 

Statement

Prof. Dr. Halvard Bönig

Professor Translationale Entwicklung von Zelltherapeutika, Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie Fachbereich Medizin, Johann-Wolfgang-Goethe Universität, Frankfurt

„Angesichts der hier beschriebenen Frequenzen somatisch mutierter hämatopoetischer Klone (Klone blutzellbildender Stammzellen, Anm. d. Red.) ist die postulierte ‚Pathogenität‘ sehr relativ zu betrachten. Wenn wir davon ausgehen, dass schon die Hälfte der jungen Erwachsenen und fast alle über 50-jährigen derartige Mutationen tragen und dies in Relation zu der extrem geringen Häufigkeit von Leukämien insgesamt und myeloischen Leukämien im Besonderen setzen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass so ein ‚pathogener‘ Klon tatsächlich maligne entartet, also tatsächlich klinische Pathogenität besitzt, extrem klein.“

„Zusammenfassend bestätigen Wong et al. mit modernen, sehr sensitiven Methoden, was zu erwarten war: nämlich, dass schon bei jungen Erwachsenen somatisch mutierte hämatopoetische Klone vermehrt auftreten, zur reifen Hämatopoese (Blutzellbildung; Anm. d. Red.) beitragen, und dass ihr Wachstumsvorteil im Kontext des Expansionsstresses der Stammzelltransplantation dazu führen kann, dass sich ihr Beitrag noch weiter vergrößert. Die Erkenntnisse begründen aber keinen Paradigmenwechsel bei der Auswahl von Stammzellspendern, da die Wahrscheinlichkeit, dass derartige Klone klinisch messbare Nachteile für Spender oder Empfänger besitzen, nachweislich sehr gering ist.“

„Als CHIP, klonale Hämatopoese unbestimmten Potenzials, wird bezeichnet, wenn somatisch mutierte hämatopoetische Klone mit einer Häufigkeit von unter zwei Prozent zur reifen Blutbildung beitragen. Der Wert von zwei Prozent ist nicht etwa dadurch begründet, dass eine Anzahl mutierter Klone oberhalb dieses Schwellenwertes klinisch bedeutsam wäre, sondern ist lediglich technisch bedingt – bis vor kurzem stellte das die Grenze des Machbaren dar.“

„Viele Arbeiten haben gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit, CHIP-positiv zu sein, nicht nur mit dem Lebensalter – also mutmaßlich physiologisch – zunimmt, sondern auch mit allen möglichen, nicht nur hämatologischen, Gesundheitsrisiken assoziiert ist. Beispielsweise ist das Vorliegen von CHIP ein unabhängiger Risikofaktor für die Gesamtmortalität der koronaren Herzerkrankung. Diese Assoziation sollte allerdings keinesfalls mit einer Kausalität verwechselt werden.“

„Natürlich können nur ‚erfolgreiche‘ somatische Mutationen zu CHIP führen. ‚Erfolgreich‘ bedeutet, dass sie einen mindestens minimalen Proliferationsvorteil (Vorteil bei der Vermehrung und Reifung, Anm. d. Red.) gegenüber nicht mutierten Vorläuferzellen besitzen, der über die Zeit zu einer relativen Selektion dieses Klons führen kann. Neutrale Klone sollten nicht selektiert werden, negative Mutationen sollten zum Erlöschen des Klons führen und beide sollten daher unentdeckt bleiben.“

„Insofern ist es nicht überraschend, wenn Wong et al. (siehe Primärquelle) mit sehr viel sensitiveren Methoden als in der Vergangenheit angewandt auch schon bei jüngeren, offenbar völlig gesunden Menschen bereits mit hoher Frequenz (mehr als der Hälfte der untersuchten Kohorte) klonale Hämatopoese detektieren können; diese liegt allerdings mit einer Ausnahme immer unterhalb des CHIP-Schwellenwerts. Die Wahrscheinlichkeit, solche Klone zu entdecken, nimmt auch in ihrer Studie mit dem Lebensalter zu.“

„Im Setting der Transplantation unterliegen die zahlenmäßig relativ wenigen ‚Stammzellen‘ – schätzungsweise etwa ein Prozent der normalen Stammzellmenge ist in einem Transplantat enthalten – nun einem extremen Proliferationsstress. Dass in dieser Situation ‚erfolgreiche‘ Klone ihr größeres Proliferationspotenzial weiter ausspielen können, war nicht nur zu erwarten, sondern wurde auch schon mit den inzwischen konventionellen Techniken zum CHIP-Nachweis für die autologe (Stammzellen werden dem Patienten selbst entnommen, Anm. d. Red.) [1] wie allogene (andere Person spendet, Anm. d. Red.) [2] Stammzelltransplantation beschrieben.“

„Wong et al. zeigen weiter, dass nachweisbare somatisch mutierte Klone eine hohe Wahrscheinlichkeit besitzen, im Empfänger nicht nur zum Teil langfristig wiederauffindbar, sondern in ihrem relativen Beitrag zur Hämatopoese oftmals sogar weiter expandiert zu sein. Nicht alle Spenderklone ‚engraften‘ im Patienten (wachsen an, Anm. d. Red.), beschreiben die Autoren. Allerdings basieren ihre Angaben zur Frequenz der Spenderklone beim Spender auf Untersuchungen an Leukozytenproben, die im Vorfeld der Stammzellmobilisierung gewonnen worden sind. Es ist angesichts ihrer geringen Frequenz nicht auszuschließen, dass diese Klone zufällig nicht im Transplantat enthalten waren; auch ist die Homing- und Engraftment-Wahrscheinlichkeit (Wahrscheinlichkeit, ins Zielgewebe zu wandern und dort anzuwachsen; Anm. d. Red.) jeder einzelnen Stammzelle keinesfalls perfekt, wenn Stammzellen in nicht-hämatopoetische Organe ‚homen‘, wo sie nicht anwachsen können.“

„Für die Mehrheit der Klone – auch bedingt durch ihre Suchstrategie – postulieren die Autoren grundsätzlich pathogenes Potenzial. Muss man diese somatischen Mutationen also fürchten, sollte die Untersuchung auf klonale Hämatopoese Teil des Spender-Workup werden? Klinische Daten der Autoren zeigen keine signifikanten Auswirkungen der molekularen Beobachtungen auf den Erfolg der Transplantation, und in der Tat sind Sekundärleukämien im Transplantat, also vom Spendertyp, außerordentlich seltene Beobachtungen, die allenfalls im Bereich von einem Prozent liegen. Interessanterweise wurde bei solche Spendertyp-Leukämien vermehrt beobachtet, dass der Spender weiterhin völlig gesund war. Das ist mit dem hämatopoetischen Stress der Transplantation jedoch wahrscheinlich hinreichend erklärt und steht auch im Einklang mit der von diesen Autoren bestätigten relativen Selektion erfolgreich mutierter Klone durch die Transplantation.“

„Gemessen an den kompetierenden Risiken der allogenen Stammzelltransplantation, zum Beispiel das Wiederkehren der Ausgangskrankheit, Infektionen oder eine schwere Graft-versus-Host Krankheit (zytotoxische Reaktion auf die transfundierten Zellen; Anm. d. Red.), bedeutet das, dass die klinische Wirklichkeit kein relevantes klinisches Problem identifiziert. Allenfalls wäre zu fragen, ob die Stammzellspende für einen Spender, der bereits somatisch mutierte ‚pathogene‘ Klone besitzt, einen hämatopoetischen Stressor bedeuten könnte, aus dem für ihn ein Gesundheitsnachteil erwachsen könnte. Auch wenn die hierzu derzeit vorliegenden Daten aus der Stammzellspendernachverfolgung keinen klinischen Verdacht auf diese Hypothese nahelegt, liegen konkrete Untersuchungen zu CHIP vor und nach Stammzellspende derzeit nicht vor. Nach bisherigen Erkenntnissen, zu denen Bronwen E. Shaw – eine der Autorinnen des vorliegenden Papers – in signifikanter Weise beigetragen hat, kann ein messbar erhöhtes Risiko, an einer Hämoblastose (maligne Erkrankungen des blutbildenden Systems; Anm. d. Red.) oder an sonst irgendwelchen schweren Krankheiten zu erkranken, bei Stammzellspendern nicht beobachtet werden.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Halvard Bönig: „Ich habe in der Vergangenheit mit einzelnen Autoren der Arbeit gemeinsam publiziert, was mich aber in keinen Interessenkonflikt bringt.“

Primärquelle

Wong WH et al. (2020): Engraftment of rare, pathogenic donor hematopoietic mutations in unrelated hematopoietic stem cell transplantation. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aax6249.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Ortmann CA et al. (2019): Functional Dominance of CHIP-Mutated Hematopoietic Stem Cells in Patients Undergoing Autologous Transplantation. Cell Rep; 27 (7), 2022-2028.e3. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.04.064.

[2] Frick M et al. (2019): Role of Donor Clonal Hematopoiesis in Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Onc; 37 (5), 375-385. DOI: 10.1200/JCO.2018.79.2184.