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22.02.2018

Mini-Tumoren sagen Ansprechen auf Krebs-Therapie vorher

Anlass

Im Labor gezüchtete Mini-Tumoren aus Patientengewebe könnten dabei helfen vorherzusagen, wie gut ein Krebs-Medikament bei dem jeweiligen Patienten wirkt. Zu diesem Ergebnis kommen die Autoren einer Studie, die am 22.02.2018 im Fachjournal „Science“ veröffentlicht wurde.

Die Forscher entnahmen Metastasen-Gewebe von Patienten mit Krebs-Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und ließen daraus Mini-Tumoren heranwachsen – sogenannte Tumor-Organoide. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass diese Tumor-Organoide große Ähnlichkeiten zu ihren ursprünglichen Tumoren haben. Außerdem reagierten die Organoide ähnlich auf Krebs-Medikamente wie die Ursprungs-Tumoren in den Patienten, die dieselben Medikamente einnahmen. In Zukunft könnten Tumor-Organoide so dabei helfen, die Krebs-Erkrankung eines Patienten genauer zu charakterisieren und das Ansprechen auf eine Therapie individuell vorab zu testen.

 

Übersicht

  • Prof. Dr. Michael Boutros, Leiter der Abteilung Signalwege und funktionelle Genomik, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg
  • Dr. Julian Heuberger, Wissenschaftlicher Mitarbeiter der AG Signalvermittlung in Entwicklung und Krebsentstehung, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), Berlin-Buch
  • Prof. Dr. Reinhold Schäfer, Stellvertretender Direktor (Translationale Forschung) Charité Comprehensive Cancer Center, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • Herr Prof. Dr. Emile Voest, Professor für Medizinische Onkologie und Ärztlicher Direktor des Netherlands Cancer Institute (NKI), Amsterdam

Statements

Prof. Dr. Michael Boutros

Leiter der Abteilung Signalwege und funktionelle Genomik, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

„In der Studie wurden sogenannte Organoid-Kulturen – ‚patient-derived organiods‘ oder auch ‚Tumor-Avatare‘ – aus Biopsien von Krebs-Patienten etabliert, die im Rahmen von klinischen Studien behandelt wurden. An diesen ‚Tumor-Avataren‘ wurden Wirkstoff-Versuche mit verschiedenen Medikamenten durchgeführt, um herauszufinden, welche Medikamente wirksam sind. Anschließend hat man das Ansprechen der Patienten mit dem Ansprechen der Organoide auf die gleichen Medikamente verglichen und hier hohe Übereinstimmungen gesehen. Dies ist ein erster, interessanter Schritt, um Organoid-Kulturen als prädiktive Methode in der personalisierten Onkologie zu etablieren.“

„Es sind jedoch mit Sicherheit weitere Studien in anderen Patienten-Kollektiven notwendig, um diese Aussage zu stärken. Aus der Studie geht nicht deutlich hervor, wie die Patienten ausgewählt wurden. Ein großer Teil der Patienten bekam zudem das Medikament Regorafenib, das vor allem das Gefäßwachstum in Tumoren beeinflusst – dies lässt sich in Organoiden nicht einfach modellieren.“

„In dieser Arbeit wurde erstmals in einem kleineren Kollektiv von Patienten untersucht, wie gut das Therapieansprechen von Patienten mit dem Ansprechen in den zugehörigen Organoid-Kulturen übereinstimmt. Dieser Vergleich ist wichtig, da sich aus dem reinen Bild der molekularen Veränderungen – zum Beispiel durch Sequenzierung (des Genoms; Anm. d. Red.) – insbesondere bei gastrointestinalen Tumoren (Tumoren des Magen-Darm-Traktes; Anm. d. Red.) in vielen Fällen keine Therapie-Empfehlung ableiten lässt. Organoide stellen ein neues Modell dar, das möglicherweise ein ‚Testen‘ von Substanzen zulässt, bevor man sie dem Patienten verabreicht. Diese Arbeit ist ein interessanter Schritt in diese Richtung.“

„Die Etablierung von Organoid-Kulturen aus verschiedenen Tumoren ist an sich nicht neu. Auch die Ähnlichkeit der Organoide mit den Ursprungs-Tumoren wurde schon in vorherigen Arbeiten gezeigt [1, 2] und auch die Möglichkeit von Wirkstoff-Screenings wurde bereits in früheren Arbeiten beschrieben [3, 4].“

„Da sich Organoid-Kulturen aus verschiedenen Tumor-Entitäten etablieren lassen, könnte das Verfahren durchaus bei vielen Patienten eingesetzt werden. Inwiefern Organoid-Kulturen, die aus dem Primärtumor (ursprünglicher Tumor, von dem Metastasen ausgehen; Anm. d. Red.) gewonnen wurden, auch repräsentativ für Metastasen des gleichen Patienten sind, ist bisher nicht genau bekannt. Im Rahmen von Studien ist es gerechtfertigt, dies zu untersuchen, indem man Biopsien aus mehreren Metastasen des gleichen Patienten kultiviert. Im Rahmen der Routineversorgung kann dies zum jetzigen Zeitpunkt nicht erfolgen, da das Verfahren zunächst noch in weiteren Studien untersucht werden muss.“

„Die Identifikation von geeigneten Wirkstoffen für individuelle Patienten mit der Hilfe von Organoid-Kulturen ist ein hochinteressanter Ansatz, der großes Potenzial haben könnte. Die Methodik sollte aber noch weiter verbessert und standardisiert werden, um sie dann in systematischen klinischen Studien zu überprüfen.“

Dr. Julian Heuberger

Wissenschaftlicher Mitarbeiter der AG Signalvermittlung in Entwicklung und Krebsentstehung, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), Berlin-Buch

„Diese Studie untermauert die wachsende Bedeutung der Organoid-Kultur von Patienten-Biopsien – patient-derived organoids, PDOs – in der Entwicklung und Verbesserung von Krebs-Medikamenten in frühen klinischen Studien. Organoide sind dreidimensional wachsende Organ-spezifische Zellverbände, die die zelluläre Architektur und Funktion der unterschiedlichen Zellen in einem Organ gut widerspiegeln. Die Wissenschaftler untersuchten PDOs von metastasierendem gastrointestinalem Krebs (Krebs des Magen-Darm-Traktes; Anm. d. Red.) verschiedener Stadien von behandelten Tumor-Patienten. Sie zeigten eine gute Vergleichbarkeit der Medikamenten-Reaktion der Krebs-Organoide mit der Reaktion der entsprechenden Metastase in den Patienten. Hierbei zeigten die Autoren, dass unterschiedliche genetische Voraussetzungen von Metastasen bzw. Tumoren die Wirksamkeit eines Medikamentes bedingen. Die hier angewendete moderne Methodik zeigt, dass PDOs und PDO-Xenografts (Transplantation und Wachstum von PDOs in Mäusen mit defektem Immunsystem; Anm. d. Red.) geeignet sind vorherzusagen, ob ein Therapeutikum bei einem Patienten wirksam und bei einem anderen wirkungslos ist.“

„Diese Forschungsarbeit zeigt eine gute Übertragbarkeit der Analyse-Daten von PDOs auf den Patienten. Sie ermöglicht auf Grundlage der Pathologie die bestmögliche Krebstherapie für den individuellen Patienten zu finden, die Wirksamkeit von Therapeutika in klinischen Studien besser zu ergründen und neue Wirkstoffe zu entwickeln. Die Arbeit unterstreicht die Bedeutung einer personalisierten Medizin in der Krebstherapie.“

„Dieser Forschungsbereich hat sich rasant entwickelt. Nach der entscheidenden Etablierung der Kultur von Darm-Organoiden der Maus [5] war die Möglichkeit, humane Organoid-Systeme unterschiedlicher Organe zu kultivieren, wegweisend. Die Tumor-Organoid-Technologie für den Einsatz in der Medikamenten-Entwicklung und der personalisierten Medizin steht erst am Anfang. Der Einfluss weiterer Faktoren auf die Wirksamkeit eines Therapeutikums sollte nicht außer Acht gelassen werden – beispielsweise können die Kulturbedingung, die fehlende Mikro-Umgebung des Tumors, gesamt-physiologische Effekte, die nicht simuliert werden können, die Wirkung eines Medikaments beeinflussen.“

„Die Wirksamkeit von Medikamenten in PDO-Xenograft-Modellen entspricht sehr gut der in Patienten, jedoch limitieren Kosten und zeitliche Aspekte dieses Modell für Hoch-Durchsatz-Plattformen in der Medikamenten-Entwicklung. Zu Beginn war die Erfolgsrate der kultivierbaren PDOs limitierend, doch sie verzeichnete schnell Fortschritte. Van de Wetering et al. [3] etablierten die Methodik für PDOs nach chirurgischer Resektion (chirurgische Entfernung von Tumoren; Anm. d. Red.) und erstellten eine ‚Organoid-Biobank‘ von kolorektalen Karzinomen (Form des Darmkrebses; Anm. d. Red.). Schütte et al. [6] zeigten die Gewinnung von PDOs aus Metastasen von Darmkrebspatienten durch Nadel-Biopsien. Ein eindrucksvoller Erfolg mit PDOs in der personalisierten Patienten-Medikation konnte für den Test der Wirksamkeit eines Medikamentes für zystische Fibrose (vererbte Stoffwechsel-Erkrankung; Anm. d. Red.) verzeichnet werden [7, 8].“

„Die Früherkennung von Darmkrebs ist die beste Prävention. Frühe Darmtumoren lassen sich chirurgisch gut entfernen. Problematischer für die Lebenserwartung eines Patienten ist die Bildung von Metastasen. Wie auch in dieser Studie gezeigt, weisen unterschiedliche Metastasen eine unterschiedliche Sensitivität auf die Medikation auf. Kombinations-Therapien müssten gewählt werden, deren Wirksamkeit in den PDOs vorab getestet werden könnte. Die von Vlachogiannis und Kollegen (siehe Primärquelle) gezeigte Möglichkeit PDOs von Patienten mit metastasierendem Krebs im Verlauf einer Behandlung auf die Wirksamkeit der Medikation zu untersuchen ist ein weiterer Fortschritt in der Entwicklung der Tumor-Organoid-Technologie. Er wird dazu beitragen bestmögliche Therapieformen zu entwickeln und der Bildung von Therapie-Resistenzen in der Tumor-Behandlung vorzubeugen.“

„Die Autoren dieser Studie schlagen die hier gezeigte Methodik als Unterstützung für die Auswertung und Bewertung in der Wirksamkeit von potenziellen Medikamenten in frühen klinischen Studien vor. In der Zukunft könnte eine entsprechende Methodik aber auch in die klinische Praxis integriert werden, um mit einer personalisierten Behandlung beste Heilungschancen von Darmkrebspatienten zu erreichen.“

Prof. Dr. Reinhold Schäfer

Stellvertretender Direktor (Translationale Forschung) Charité Comprehensive Cancer Center, Charité – Universitätsmedizin Berlin

„Die Methodik ist seit den ersten Publikationen aus der Gruppe um Hans Clevers in den Niederlanden etabliert. Die Herstellung von Organoid-Kulturen ist in circa 70 Prozent der Fälle erfolgreich. Dies zeigt das vorliegende Paper sowie andere frühere Publikationen. Ich war selbst Mitglied einer Arbeitsgruppe, die letztes Jahr ein durchaus ähnliches Paper publiziert hat [6]. Im Übrigen wird diese Arbeit, die auch Modelle aus metastasierten Darmtumoren enthält, nicht zitiert.“

„Die Stärke der aktuellen Arbeit liegt in der Verwendung von Tumoren aus Patienten, die in klinischen Studien eingeschlossen sind.“

„Es können erstmals klinische Ergebnisse mit den Studien an den Zellkulturen verglichen werden. Daraus ergibt sich eine recht gute Korrelation zwischen in-vitro-Testung (Tests außerhalb des Organismus in künstlicher Umgebung; Anm. d. Red.) und dem klinischen Verlauf. Dabei muss man berücksichtigen, dass der Beobachtungszeitraum der Patienten zwischen 2014 und 2017 und damit auch die Aussagekraft der Ergebnisse begrenzt ist. Leider gibt die Arbeit auch keine Auskunft über auftretende Resistenzen in den Organoid-Kulturen. In mehreren Arbeitsgruppen werden die Kulturen nämlich derzeit dazu verwendet, Resistenzmechanismen und Möglichkeiten ihrer Überwindung zu ergründen.“

Auf die Frage, wie praktikabel das vorgestellte Verfahren ist, insbesondere bei Patienten, die an verschiedenen Stellen im Körper Metastasen aufweisen:„Die Metastasen können sehr heterogen sein, sodass man mehrere Organoid-Modelle pro Patient anlegen müsste. Selbst wenn die multiplen Metastasen operativ zugänglich wären, würde der Aufwand doch erheblich gesteigert. In der klinischen Behandlung wird oft versucht, die Tumormasse mittels Chemotherapie präoperativ zu verringern, sodass unklar ist, inwieweit dann noch Organoid-Kulturen erfolgreich etabliert werden könnten. Die Kosten pro Patient belaufen sich auf mehrere tausend Euro.“

„In Zukunft müssen mehr Tumoren und Modelle prospektiv in klinischen Studien verglichen werden. Die Organoid-Kultur stellt eine sinnvolle Ergänzung der Genom- und Transkriptom-Untersuchungen bei Tumoren dar.“

Herr Prof. Dr. Emile Voest

Professor für Medizinische Onkologie und Ärztlicher Direktor des Netherlands Cancer Institute (NKI), Amsterdam

„Dies ist eine sehr interessante Publikation, welche die potenzielle Verwendung von Tumor-Organoiden zur Unterstützung der Arzneimittel-Entwicklung und der Präzisionsmedizin (personalisierte Medizin; Anm. d. Red.) deutlich macht.“

„Allerdings könnte man über die Validität der Schlussfolgerungen zu Spezifität, Sensitivität und positivem oder negativem prädiktivem Wert (in diesem Fall die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient bei einem positiven bzw. negativen Testergebnis tatsächlich positiv bzw. negativ auf das getestete Therapeutikum reagiert; Anm. d. Red.) streiten. In einem klinischen, prospektiven Setting sind vorgegebene Grenzwerte für die Sensitivität erstrebenswert, auf deren Grundlage ein Patient behandelt werden würde oder nicht. Um diese Entscheidung treffen zu können, sollte klar zwischen sogenannten ‚Respondern‘ und ‚Non-Respondern‘ unterschieden werden (Patienten, die auf ein Therapeutikum ansprechen oder nicht ansprechen; Anm. d. Red.). Die nächste Herausforderung für das Forschungsfeld wird sein: Können Tumor-Organoide als prädiktiver Test zur Auswahl oder zum Ausschluss einer Behandlung eingesetzt werden?“

„Außerdem bin ich mir nicht sicher, ob das Test-Verfahren für jedes verwendete Medikament gleich gut ist. Chemotherapie, zielgerichtete Medikamente oder Immunmodulatoren haben alle ihre eigenen Anforderungen und die Kulturbedingungen können das Test-Ergebnis beeinflussen. Die Vielfalt der Medikamente und die geringe Anzahl der Patienten für jedes Medikament lassen zum jetzigen Zeitpunkt keine festen Schlüsse zu.“

Mögliche Interessenkonflikte

Alle: Keine angegeben.

Primärquelle

Vlachogiannis G et al. (2018): Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science; 359:920-926. DOI: 10.1126/science.aao2774.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Fujii M et al. (2016): A Colorectal Tumor Organoid Library Demonstrates Progressive Loss of Niche Factor Requirements during Tumorigenesis. Cell Stem Cell; 18:827-838. DOI:10.1016/j.stem.2016.04.003.

[2] Weeber F et al. (2015): Preserved genetic diversity in organoids cultured from biopsies of human colorectal cancer metastases. PNAS; 112(43):13308-13311. DOI: 10.1073/pnas.1516689112.

[3] Van de Wetering M et al. (2015): Prospective Derivation of a Living Organoid Biobank of Colorectal Cancer Patients. Cell; 161(4):933-945. DOI: 10.1016/j.cell.2015.03.053.

[4] Sachs N et al. (2018): A Living Biobank of Breast Cancer Organoids Captures Disease Heterogeneity. Cell; 172(1-2):373-386.e10. DOI: 10.1016/j.cell.2017.11.010.

[5] Sato T et al. (2009): Single Lgr5 stem cells build cryptvillus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature; 459(7244):262-265. DOI: 10.1038/nature07935.

[6] Schütte M et al. (2017): Molecular dissection of colorectal cancer in pre-clinical models identifies biomarkers predicting sensitivity to EGFR inhibitors. Nature Communications; 8:14262. DOI: 10.1038/ncomms14262.

[7] Dekkers JF et al. (2016): Characterizing responses to CFTR-modulating drugs using rectal organoids derived from subjects with cystic fibrosis. Science Translational Medicine; 8(344):344ra84. DOI: 10.1126/scitranslmed.aad8278.

[8] Noordhoek J et al. (2016): Intestinal organoids and personalized medicine in cystic fibrosis: a successful patient-oriented research collaboration. Current Opinion in Pulmonary Medicine; 22(6):610–616. DOI: 10.1097/MCP.0000000000000315.