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22.07.2020

Gesundheitseffekte und Regulierung endokriner Disruptoren

Anlass

Hormonstörende Chemikalien aus der Umwelt, sogenannte endokrine Disruptoren, können auf unterschiedliche Weise die Gesundheit beeinträchtigen. Ein internationales Forscherteam hat nun die jüngsten Erkenntnisse über mögliche Gesundheitsfolgen durch Kontakt mit solchen Substanzen, insbesondere über Alltagsgegenstände, zusammengetragen. Im gleichen Zug untersuchten die Wissenschaftler, inwiefern aktuell geltende rechtliche Regulierungen in der EU und den Vereinigten Staaten diesem Wissensstand gerecht werden. Ihre Ergebnisse publizierten sie in zwei getrennten Studien im Fachjournal „The Lancet Diabetes and Endocrinology“ (siehe Primärquellen).

Anhand der Publikationen der vergangenen fünf Jahre untersuchten die Forscher, inwiefern sich frühere Gesundheitsbedenken in Bezug auf endokrine Disruptoren bestätigt haben, gleichzeitig deckten sie neue Zusammenhänge zwischen Exposition und Wirkung auf. Insgesamt schließen die Autoren, dass sich die Evidenz für diverse physische und insbesondere auch neurologische gesundheitliche Auswirkungen der Substanzen in den vergangenen Jahren verhärtet hat. Auch wenn sie der EU einige positive Schritte hinsichtlich einer Regulierung bestimmter Chemikalien einräumen, reichten die internationalen Maßnahmen ihrer Meinung nicht aus, um die menschlichen Exposition mit der Mehrheit der Stoffe erfolgreich zu begrenzen. Angesichts des Gefährungspotenzials endokriner Disruptoren fordern die Autoren eine sektorübergreifende Regulierung der Substanzen sowie einen Wechsel hin zu gefahrenbasierten Bewertungsansätzen. Nach diesen können Substanzen allein aufgrund ihrer Gefährlichkeit verboten werden, ohne Berücksichtigung der tatsächlichen Exposition. Derzeit werden endokrine Disruptoren in vielen Sektoren nach risikobasierten Bewertungsansätzen reguliert, also danach, ob es tatsächlich ein Risiko gibt, gefährlichen Dosen der Chemikalie ausgesetzt zu sein. Auf unsere Anfrage zur Einschätzung der Studien haben drei Toxikologen geantwortet, allerdings ist anzumerken, dass zwischen verschiedenen Fachdisziplinen Uneinigkeit darüber herrscht, nach welchen Bewertungsverfahren reguliert werden soll.

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Daniel Dietrich, Leiter der Arbeitsgruppe Human- und Umwelttoxikologie, Fachbereich Biologie, Universität Konstanz
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  • Prof. Dr. Thomas Hartung, Professor and Chair, Director des Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Vereinigte Staaten von Amerika
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  • Prof. Dr. Martin Wilks, Direktor des Schweizer Zentrums für angewandte Humantoxikologie, Universität Basel, Schweiz
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Statements

Prof. Dr. Daniel Dietrich

Leiter der Arbeitsgruppe Human- und Umwelttoxikologie, Fachbereich Biologie, Universität Konstanz

„Es ist wichtig, festzustellen, dass es sich bei diesen Publikationen nicht um echte Forschungsarbeit handelt, sondern um eine sehr gezielte (nicht repräsentative) Zusammenstellung von publizierten Artikeln (meist Eigenzitationen), welche die von den Autoren definierte Annahme, endokrine Disruptoren (EDC) hätten eine schädliche Auswirkung auf den Menschen, bestätigen soll. Tatsächlich widersprechen sich die Autoren sogar im eigenen Artikel, indem sie zwar behaupten, dass PFAS (Per- und polyfluorierte Alkylverbindungen, eine Gruppe von Chemikalien; Anm. d. Red.) und Phthalate Auswirkungen hätten, dann aber in der eigens dafür erstellten Tabelle eigentlich darauf hinweisen, dass keine solche Wirkungen zu finden sind beziehungsweise im besten Fall schwache Assoziationen zu erstellen wären. Es ist hierbei wichtig zu verstehen, dass Assoziation und Kausalität zwei grundsätzlich verschiedene Dinge bedeuten: So kann man die Geburt von Babies im Frühling stark mit dem Wanderzug der Störche assoziieren und entsprechend folgern, dass Störche die Babies bringen. Es braucht aber keine wissenschaftliche Ausbildung, um festzustellen, dass diese Folgerung biologisch falsch ist und dementsprechend keinen kausalen Zusammenhang beschreibt.“

„Aufgrund des tendenziösen Aufbaus und der unwissenschaftlichen Abhandlung sind diese Publikatioenn eher dem populistischen Sektor als einer wissenschaftlich seriösen Abhandlung zuzuordnen. Tatsächlich hatten mitunter dieselben Autoren ähnliche Behauptungen im Jahr 2015 in anderen Zeitschriften aufgestellt, wiederum ohne eine entsprechende robuste Faktenlage mitzuliefern. Diese Publikationen wurden im Nachhinein einer detaillierten Analyse unterzogen [1] mit dem Resultat, dass die erstellten Behauptungen und Befunde dieser Veröffentlichungen jeglicher Grundlage entbehren. Entsprechend ist es äußerst verwunderlich und zu verurteilen, dass ein doch sehr seriöses und angesehenes Journal wie ‚The Lancet‘, ein solches unwissenschaftliches und – in Anbetracht der tatsächlichen und überprüfbaren Faktenlage – unhaltbares Werk akzeptiert und zur Veröffentlichung frei gibt.“

„Die von den Autoren zitierten Publikationen – man merke, es sind keine neuen eigens erarbeiteten Daten eingeschlossen, sondern nur Zitate aus anderen Arbeiten – wurden so ausgewählt, dass das Resultat die vorangehende Annahme ausschließlich bestätigt. Erstens weist die bestehende Faktenlage zur Toxikologie im Menschen darauf hin, dass es einen Schwellenwert für schädliche Auswirkungen für diese Substanzen gibt, welcher mehrere Größenordnungen (Zehnerpotenzen) über der tatsächlichen täglichen Exposition, auch bei empfindlichen Entwicklungsstadien des Menschen, liegt. Zweitens können die aufgeführten epidemiologischen Studien aufgrund von experimentellen Einschränkungen, fehlenden Kontrollen zum Konsum von Tabak, Alkohol und Medikamente sowie dem Einfluss von Adipositas, Stress und dem genetischen Hintergrunds bis dahin keinen Zusammenhang mit den diversen Erkrankungen und Effekten im Menschen herstellen. Hierzu gibt es eine umfassende Analyse von Minguez-Alarcon und Gaskins [2]. Bezeichnenderweise wurde diese kritische Studie zu den epidemiologischen Daten von den Autoren nicht zitiert. Drittens: Die derzeitige Exposition gegenüber natürlichen EDC – zum Beispiel Phytoöstrogene aus Sojaprodukten oder Bisphenol-F aus dem Senf – liegen um mehrere Größenordnungen (Zehnerpotenzen) über der tatsächlichen täglichen Exposition gegenüber synthetischen EDC, wie BPA, PFAS, Phthalaten und anderen, ohne dass in den vergangenen Jahrhunderten ein robust signifikanter Trend zu den Erkrankungen aufgrund von primär vegetarischer Ernährung nachgewiesen werden konnte. Es bestehen jedoch Verdachtsmomente, dass natürliche EDC einen wesentlichen Beitrag leisten könnten [3] [4] [5]. Auch diese Studien, wie auch die wahrscheinlichste Erklärung, dass natürliche EDC für wenigstens Teile der vermuteten erhöhten Prävalenz bestimmter Erkrankungen verantwortlich sind, wurden von den Autoren komplett ausgeblendet.“

„Die Autoren spielen mithilfe ihrer tendenziösen Artikel auf das ‚Vorsorgeprinzip‘ ab. Man macht Panik ohne erhärtbare Daten und erstellt Assoziationen ohne die entsprechende Faktenlage. Durch die Veröffentlichung in einem renommierten Journal aufgehübscht und hoffähig gemacht, erscheinen dann die Artikel, als wären diese auf einer robusten Faktenlage entstanden und müssten entsprechend ernst genommen werden. Tatsache ist jedoch, dass aufgrund des Schwellenwertprinzips der endokrinen Disruptoren und der derzeitigen Expositionssituation kein Handlungsbedarf besteht. Der Unterschied liegt hierbei darin, dass die Autoren die Situation einer Gefahr (Hazard) zeichnen, die aber offensichtlich bei den derzeitigen Expositionen (Risiko) nicht eintreten kann.“

„Die Autoren möchten liebend gerne, dass auf Grundlage ihrer nicht-existenten Faktenlage der Gefahr Stoffe in der EU aufgrund eben dieser und nicht auf Basis des tatsächlichen Risikos reguliert werden. Das Analogon wäre, eine Person wegen Diebstahls zu verhaften, weil man vermutet, die Person könnte eventuell mal einen Diebstahl begehen, ohne jedoch Beweise für einen Diebstahl nachweisen zu können. Letzteres entspricht nicht unserem Rechtssystem- und Rechtsverständnis. Entsprechend ist der Vorstoß dieser Autoren unseriös, populistisch, tendenziös und nicht auf Tatsachen basiert.“

Prof. Dr. Thomas Hartung

Professor and Chair, Director des Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Vereinigte Staaten von Amerika

„Die Besorgnis über mögliche endokrine Gesundheitseffekte von Chemikalien wächst und diese Studie fasst das sehr umfassend zusammen. Wie die Autoren selber sagen, ist diese Studie kein systematischer Review. Sie haben sich die Qualität und mögliche Vorurteile der einbezogenen Artikel nicht angeschaut. Sie haben auch nicht vorher definiert, welche Publikationen sie berücksichtigen wollen, welche nicht. Das schränkt den Werts dieser Arbeit stark ein. Man muss sich klarmachen, dass es bei wissenschaftlichen Arbeiten eine enorme Verzerrung gibt – wenn man keinen Effekt findet, wird man das kaum in einer guten Zeitschrift publizieren können. Deshalb versucht man das oft gar nicht. Dadurch sieht man in der Literatur oft nur die schlechten Nachrichten über die toxischen Wirkungen von Chemikalien.“

„Die Öffentlichkeit will endlich wissen: Bringen Chemikalien unsere Hormone durcheinander oder nicht? Haben sie dadurch einen Effekt auf Fertilität, die Entwicklung von Kindern und Krebs? Dieser Report unterstreicht dieses Informationsbedürfnis. Es ist schon merkwürdig, dass wir diese Diskussion seit mehr als 30 Jahren auf dem Tisch haben und immer noch nicht wirklich wissen, wie wir das angehen sollen. Die klassische Toxikologie hat Ansätze entwickelt, die einfach nicht machbar sind. Eine Phase 1 der Suche nach endokrinen Disruptoren kostet zwei Millionen Euro pro Chemikalie. Kaum vorstellbar, das auch nur für die 12.000 Chemikalien von besonderem Interesse für die US-Behörden zu untersuchen. Und dann beginnt der Spaß erst – das heißt mehrere Millionen für die dann anstehenden definitiven Tests.“

„Rund 50 Chemikalien wurden so auf Effekte auf den Östrogenhaushalt untersucht – ohne jede regulatorische Konsequenz. Vermutlich hätten wir die 100 Millionen Euro besser für die öffentliche Gesundheit einsetzen können. Wir müssen besser auswählen, welche Chemikalien wir testen – was nach einem Problem riecht. Dann ist so eine teure Untersuchung gerechtfertigt. Die Studie zeigt uns eine Reihe solcher Kandidaten. Wenn man nur anschaut, dass für rund 1000 neue Chemikalien eine Marktzulassung in den USA pro Jahr beantragt wird, dann wird schnell klar, dass wir mit dem Testen nicht Schritt halten können. Wer würde schon zwei Millionen Euro für eine einzelne Gefahr zahlen, bevor die Chemikalie auf den Markt kommt und irgendwelches Geld einbringt? Die einzige Lösung für das Problem sind verlässliche Daten für eine große Anzahl von Chemikalien. Das kann nicht mit Tierversuchen gemacht werden, aber eine Reihe von neuen Technologien bietet sich hier an, dieses Dilemma zu lösen. Es gibt da wichtige Pionierarbeiten bei der US-Umweltbehörde (EPA) und dem Nationalen Toxikologie Programm.“

„Während der erste der beiden Artikel eine recht neutrale Zusammenfassung der Studien der vergangenen Jahre darstellt, bezieht der politische Artikel Positionen. Zum Beispiel favorisieren die Autoren einen gefahrenbasierten Ansatz zur Bewertung – das ist auch die europäische regulatorische Präferenz: das eher restriktive Vorsorge-Prinzip. In einfachen Worten: Ein Tiger ist eine Gefahr, aber in einem Käfig ein minimales Risiko. Wenn man auf der Basis von Gefahr reguliert, sagt man ‚besser man geht nicht in den Zoo, weil man nicht weiß, ob der Tiger nicht doch frei kommt‘. Ich persönlich neige eher zu risikobasierten Ansätzen, aber dazu braucht man gute Daten und Risikoeinschätzungen.“

„Einige Chemikalien sind in Tausenden von Produkten – wie sicher müssen wir sein, um da etwas vom Markt zu nehmen? Die Industrie will nicht ihre Kunden vergiften, aber sie wollen sicher sein, dass sie wirklich ein Problem lösen, wenn sie ein Chemikalie austauschen. Die beste Lösung ist es, gleich sichere Chemikalien auf den Markt zu bringen – wir nennen das Grüne Toxikologie – und nicht Produkte erst am Ende der Entwicklung abzuschießen oder schlimmer, sie vom Markt zu ziehen mit allen nachfolgenden Konsequenzen.“

Prof. Dr. Martin Wilks

Direktor des Schweizer Zentrums für angewandte Humantoxikologie, Universität Basel, Schweiz

„Es handelt sich um eine sehr umfangreiche Arbeit. Die Gruppe hat eine ganze Reihe von neuen Studien, die in den vergangenen fünf Jahren publiziert worden sind, angeschaut und baut auf einer Arbeit auf, die sie selbst vor fünf Jahren veröffentlicht hat. Ein Problem der Studie ist, dass sie sehr umfangreich, aber wenig detailliert ist. Angesichts der enormen Größe der Datenbank und der ganz verschiedenen Effekte, die beschrieben werden, ist es unmöglich, aus dieser Zusammenfassung nachzuvollziehen, was jetzt eigentlich die Grundlage für die Einschätzung der Autoren ist. Endokrin aktive Chemikalien sind eine sehr große und heterogene Gruppe von Chemikalien, die auf völlig unterschiedliche Teile des menschlichen Hormonsystems wirken können.“;

„Viele der Studien, die auch dieser Zusammenfassung zugrunde liegen, betrachten die Exposition gegenüber einzelnen Chemikalien und ziehen daraus ihre Schlüsse. Dabei muss man jedoch immer die gesamte Exposition berücksichtigen. Wir sind schließlich nicht nur einer Chemikalie ausgesetzt, sondern leben quasi in einem chemischen Universum und nehmen allein schon über die Nahrung eine Vielzahl von Substanzen auf, die gemeinsam und nicht einzeln betrachtet werden sollten.“;

„Um belastbare Aussagen treffen zu können, haben Wissenschaftler Methoden entwickelt, insbesondere die der systematischen Reviews, die dazu dienen sollen, Aussagen mit einem vernünftigen Maß an Sicherheit treffen zu können. Bei Systematischen Reviews beurteilt man die Evidenz und die Qualität der zugrunde liegenden Studien. Das ist allerdings ein sehr mühsamer und langwieriger Prozess ist und man kann das immer nur für sehr gezielte Fragestellungen machen. Jedoch lassen sich nur durch vorab festgelegte Kriterien Verzerrungen vermeiden oder zumindest reduzieren. Die Autoren haben zwar Hunderte von Studien angeschaut, aber eben nicht nach systematischen Prinzipien und ziehen damit dann aber doch sehr weitreichende Schlussfolgerungen.“

„Für mich liegt der eigentlich wertvollste Teil der ersten Arbeit, die die Literatur zusammenfasst, in der Diskussion, in der die Autoren über die Herausforderungen sprechen, die man in der Analyse solcher Datensätze hat. Daraus folgt meiner Ansicht nach, dass die Problematik eigentlich nur noch systematisch angeschaut werden sollte, und dementsprechend finde ich diese gesamte Arbeit nicht sonderlich hilfreich.“;

„Es gibt seit Jahren eine Auseinandersetzung zwischen Toxikologen und Endokrinologen, die teilweise sehr unterschiedliche Ansatzpunkte zur Beurteilung von Risiken haben. Insgesamt finde ich in der Arbeit eigentlich keine fundamental neuen Erkenntnisse, oder Hinweise, dass bestimmte Gesundheitseffekte jetzt mit größerer Sicherheit nachgewiesen werden können oder nicht.“;

„Das zweite Paper hat einige vernünftige Ansatzpunkte. Ein großes Problem, das wir in der EU haben, ist die sektorenspezifische Regulierung von Chemikalien. Pestizide werden anders angeschaut als Biozide, die wiederum anders bewertet werden als Kosmetika oder Industriechemikalien. Und für jeden Bereich ist eine eigene Behörde zuständig. Selbstverständlich versucht man, die einzelnen Prinzipien etwas zu harmonisieren. Habe ich allerdings einen Stoff, der in mehreren Bereichen zu finden ist, sollte man selbstverständlich die gesamte Exposition betrachten, anstatt nur auf einen Bereich zu fokussieren.“

„Die Autoren fordern einen gefahrenbasierten Bewertungsansatz von endokrinen Disruptoren. Das hieße im Prinzip, Daten aus entweder Tierversuchen oder Alternativen – beispielsweise in vitro-Studien – herzunehmen, die ein bestimmtes Gefahrenpotenzial zeigen und daraufhin eine Regulierung zu machen.Endokrin aktive Chemikalien dürfen zum Beispiel nicht als Pestizide zugelassen werden. Das ist insofern schwierig, weil man genau definieren muss, was eigentlich ein endokriner Disruptor ist und welche Daten man benötigt, die zeigen, dass eine Substanz diese Eigenschaften hat. Und da hat es in den vergangenen Jahren gerade bei den endokrinen Disruptoren sehr viel Streit unter verschiedenen Gruppen von Wissenschaftlern gegeben. Als Toxikologen sagen wir, dass allein die Tatsache, dass eine Substanz im Test Wirkung zeigt, nicht unbedingt heißt, dass es auch ein endokriner Disruptor ist. Dazu reicht eben ein gefahrenbasierter Ansatz nicht aus und deshalb sind wir Toxikologen nach wie vor der Ansicht, dass man Risikobewertung machen sollte. Dazu gehört immer, sich auch die Exposition anzuschauen und zu überlegen, ob diese Gefahreneigenschaft des Stoffes auch unter der Exposition, die ich messen oder abschätzen kann, überhaupt in Frage kommt.“

„Ein weiteres Problem, das ich habe, sind die Berechnungen der ökonomischen Kosten von Gesundheitseffekten. Das größte Problem dabei ist, dass wir fast keine Informationen aus dem Gesundheitsbereich haben, die uns erlauben würden, eine bestimmte Krankheit – wie Diabetes oder Brustkrebs – erstens einheitlich diagnostiziert zu haben sowie genau auf eine Ursache zurückführen können. Die Ursachen sind in der Regel multifaktoriell und wir haben kein Überwachungssystem, das es uns überhaupt erlaubt, Expositionsdaten mit Gesundheitsdaten zu verknüpfen. Meine Hauptforderung wäre jetzt also nicht, die Regulierung zu ändern. Ich würde zunächst an einer vernünftigen Ausstattung des öffentlichen Gesundheitswesens ansetzen und Systeme einführen, die uns erlauben, Patientendaten mit Expositionsdaten zu verknüpfen. In der EU gibt es momentan Bestrebungen, in großen Bevölkerungsgruppen Urin- oder Blutproben zu nehmen und dann die Chemikalienbelastung für bestimmte Stoffgruppen zu untersuchen. Das ist ein guter Ansatz, der allerdings nur dann etwas nützt, wenn man ihn auch mit Gesundheitsdaten verknüpfen kann, um sicher sagen zu können, dass die festgestellte Exposition auch eine Gesundheitskonsequenz hat.

„Die Vorschläge der Autoren zur besseren Regulierung sehe ich daher zum großen Teil kritisch. Ich glaube, bevor man die Regulierung verbessern kann, ist das Wichtigste – und das wird hier auch angesprochen –, dass man sektorenübergreifend regulieren muss. Ein anderer Bereich, der gestärkt werden müsste, ist die Beurteilung der Mischungstoxizität, weil man eben nicht nur einzelnen Substanzen ausgesetzt ist, sondern immer Gemischen.“

Auf die Frage, inwiefern das im EU-Recht verankerte Vorsorgeprinzip bei der Regulierung von endokrinen Disruptoren berücksichtigt werden muss:
„Das Vorsorgeprinzip hört sich gut an, ist aber in der Praxis extrem schwierig umzusetzen, da es immer um Interessenabwägung geht. Die Frage ist: wie gut muss die Datenlage sein, damit ich annehmen kann, dass es zu Gesundheitsproblemen kommen kann, selbst wenn ich noch keinen eindeutigen Beweis habe? Als Toxikologen brauchen wir eine Risikobewertung auf Grundlage aller aktuellen Daten, insbesondere auch der Humandaten. Probleme entstehen bei vielen Chemikalien, für die wir einfach nicht genügend toxikologische Daten haben. Dann ist es letztlich eine politische Entscheidung, zu sagen: Inwieweit bin ich bereit, aufgrund von mangelnder Datenlage Entscheidungen zu treffen?“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Thomas Hartung: „Aus meiner Sicht keine Interessenkonflikte. Wir arbeiten am Ersatz von Tierversuchen – auch mit industrieller Unterstützung – aber nicht an Substanzentwicklung. Unsere Forschung zu endokrinen Effekten wird vom NIH, der EU und anderen öffentlichen Geldgebern unterstützt. Und da zeigen wir die negativen Effekte egal, wer das herstellt.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquellen

Khan LG et al. (2020): Endocrine-disrupting chemicals: implications for human health. The Lancet Diabetes & Endocrinology; (8): 703-18.

Kassotis CD et al. (2020): Endocrine-disrupting chemicals: economic, regulatory, and policy implications. The Lancet Diabetes & Endocrinology; (8): 719-730.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Bond GG et al. (2017): Humancost burden of exposure to endocrine disrupting chemicals. A criticalreview. Arch Tox.; 91 (8): 2745-2762. DOI: 10.1007/s00204-017-1985-y.

[2] Miguez-Alarcon L et al. (2017): Female exposure to endocrine disrupting chemicals and fecundity: a review. Curr Opin Obstet Gynecol.; 29 (4): 202-211. DOI: 10.1097/GCO.0000000000000373.

[3] Sifakis S et al. (2017): Humanexposure to endocrine disrupting chemicals: effects on the male andfemale reproductive systems. Evironm. Toxicol. Pharmacol.; 51: 56-70. DOI: 10.1016/j.etap.2017.02.024.

[4] Zamkowska D et al. (2018): Environmentalexposure to non-persistent endocrine disrupting chemicals and semenquality: An overview of the current epidemiological evidence. Int J Occup Med Environ Health; 31 (4): 377-414. DOI: 10.13075/ijomeh.1896.01195.

[5] Karwacka A et al. (2019): Exposureto modern, widespread environmental endocrine disrupting chemicalsand their effect on the reproductive potential of women: an overviewof current epidemiological evidence. Hum. Fertil (Camb.); 22 (1): 2-25. DOI: 10.1080/14647273.2017.1358828.