Gestörte Erstbesiedelung des Darmmikrobioms nach Kaiserschnitt

Eine britische Studie liefert Hinweise, dass die Erstbesiedelung des Darms eines Neugeboren mit Bakterien bei unterschiedlichen Geburtsmethodiken variiert.

Der Darm von Säuglingen wird unmittelbar nach einer natürlichen Geburt rasch mit Mikroorganismen der Mütter, aber auch durch Mikroben aus der Umgebung besiedelt. Seit einigen Jahren hegen Forscher den Verdacht, dass Krankheiten im Kindesalter und im späteren Leben möglicherweise Folge einer gestörten Erstkolonisation des Darm-Mikrobioms von Neugeborenen sein könnten [I]. Umstritten ist bisher, wie sich der Erwerb und die Entwicklung des Darm-Mikrobioms zwischen natürlichen Geburten und Entbindungen durch Kaiserschnitt maßgeblich unterscheiden [II][III].

In einer aktuellen Publikation im Fachjournal „Nature“ dokumentieren britische Forscher die Zusammensetzung der Darmflora in insgesamt 1.679 Stuhlproben von Neugeborenen der „Baby Biom Study“ (siehe Primärquelle). Die Forscher nahmen 4, 7 und 21 Tage nach der Geburt sowie im späteren Säuglingsalter Stuhlproben und analysierten das Metagenom des bakteriellen Mikrobioms nach 282 Kaiserschnitt-Entbindungen. Diese verglichen sie mit Stuhlproben von 314 vaginal Geborenen aus britischen Krankenhäusern. Bei einer Teilmenge der Babys sammelten die Forscher zusätzlich Proben von insgesamt 175 Müttern, um die Herkunft der Darmbakterien zu ermitteln.

Das zentrale Ergebnis der Längsschnittuntersuchung lautet: Bei den per Kaiserschnitt Geborenen fand sich über die Zeit nicht nur eine verminderte Zahl von „guten“ mütterlichen Bacteroides-Stämmen, sondern auch eine vermehrte Besiedlung mit opportunistischen Krankheitserregern – darunter Enterococcus-, Enterobacter- und Klebsiella-Arten.

Nach Angaben der Autoren stellt die Art der Geburt damit einen signifikanten Risikofaktor dar, wie sich das Darm-Mikrobiom von Neugeborenen bis hin ins Säuglingsalter zusammensetzen wird. Die Forscher kultivierten über 800 Bakterienstämme und analysierten anschließend ihr gesamtes Erbgut (Genomsequenzierung). Dadurch spürten sie bei den Kaiserschnitt-Kindern bakterielle Virulenzfaktoren und klinisch relevante antimikrobielle Resistenzen bei einigen opportunistischen Krankheitserregern auf, die ihre Träger für Infektionen bei geschwächtem Immunsystem anfällig machen könnten.

Unklar bleibt, wo und wie genau die Kolonisation mit antimikrobiell resistenten opportunistischen Krankheitserregern bei den per Kaiserschnitt Geborenen erfolgt und inwiefern sich die Krankenhausumgebung zwischen natürlichen und Kaiserschnittgeburten unterscheidet. Ein gestörtes Mikrobiom fand sich zumindest auch bei auf natürlichem Weg Geborenen, die mit Antibiotika behandelt werden mussten. Die Studie kann keine Aussagen über konkrete klinische Konsequenzen der veränderten Besiedelung treffen, die Autoren fordern aber prospektive und langfristige Kohorten-Studien, die auch Säuglinge von Hausgeburten einbeziehen sollten.

• Prof. Dr. Mathias W. Hornef, Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Uniklinik RWTH Aachen
• Dr. Stephanie Ganal-Vonarburg, Oberassistentin in der Abteilung Gastroenterologie/Mukosale Immunologie, Universitätsspital Bern, Schweiz
• Prof. Dr. Hortense Slevogt, Leiterin der Forschergruppe Host Septomics für Infektions- und Mikrobiomforschung und Fachärztin für Innere Medizin und Infektiologie, Universitätsklinikum Jena

Statements

Prof. Dr. Mathias Hornef

Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Uniklinik RWTH Aachen

„In der Publikation wird die Entwicklung des Darm-Mikrobioms von 596 reifen Neugeborenen (314 vaginal entbunden; 282 per Kaiserschnitt entbundenen Kindern) am Tag 4, 7, 21 nach Geburt sowie als Säugling in 1679 Stuhlproben durch Metagenomanalyse untersucht und verglichen. Zusätzlich wird bei einem Teil der Kinder (172) das mütterliche Darmmikrobiom analysiert. In einem weiteren Teil der Studie wurden etwa 800 Bakterienstämme aus dem Stuhl von per Kaiserschnitt geborenen Kindern als Bakterienkultur vermehrt, das bakterielle Erbgut sequenziert und diese untereinander und mit den in Datenbanken vorhandenen Genomsequenzen verglichen.“

„Das Darm-Mikrobiom von per Kaiserschnitt entbundenen Kindern unterscheidet sich signifikant von den vaginal entbundenen Kindern. Im Mikrobiom der per Kaiserschnitt entbundenen Neugeborenen dominieren am Tag vier und sieben nach Geburt Keime wie Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae und Clostridium perfringens, die als opportunistische Krankheitserreger bekannt sind – das heißt, es handelt sich um Erreger von Infektionen bei bereits kranken, meist hospitalisierten und wegen ihrer Grunderkrankung mit Antibiotika behandelten Patienten.“

„Signifikante aber kleine Unterschiede im Mikrobiom werden selbst noch im Kleinkindalter festgestellt. Zu beachten ist hier: Es handelt sich in dem Fall dieser Untersuchung nicht um den Nachweis von Infektionen, sondern um den Nachweis einer vorrübergehenden Besiedlung mit Keimen, die unter bestimmten Bedingungen Infektionen verursachen können. Wichtig für das Verständnis ist auch, dass alle nachgewiesenen Keime auch Teil des Mikrobioms gesunder Menschen sind.“

„Weitere wichtige Befunde der Studie sind: Im Darm-Mikrobiom von per Kaiserschnitt entbundenen Kindern ist vor allem die Häufigkeit, also die Besiedlungsdichte, von Bakterien der Gattungen Bacteroides, Escherichia und Bifidobakterium verringert. Bei durch Kaiserschnitt entbundenen Kindern ist die Mutter-Kind-Übertragung von Bakterien – vor allem von Bacteroides-Spezies – verringert.“

„Die angezüchteten und genomisch untersuchten Keime besitzen bestimmte Gene für eine Antibiotikaresistenz und bestimmte Pathogenitätsfaktoren. Allerdings ist wichtig zu betonen, dass sie nicht zu epidemiologisch bekannten, mit Ausbrüchen assoziierten Stämmen zählen.“

„Die Studie ist konzeptionell und methodisch-technisch (Metagenomik) sehr gut, die untersuchte Kohorte ist sehr umfangreich. Die Studie bearbeitet zudem ein wichtiges medizinisches Thema – Stichworte: ‚Hygiene Hypothese‘, ‚Neonatal Window of Opportunity‘. In den vergangenen Jahren sind einige Publikationen zu diesem Thema erschienen.“

„Im Wesentlichen bestätigt diese Studie drei Punkte, die in vorhergehende Arbeiten bereits beschrieben wurden. Unterschiede im Darmmikrobiom bei vaginal entbundenen und per Kaiserschnitt-geborenen Kindern [1]; eine unterbrochene Übertragung von der Mutter auf das Neugeborene [2]; ein erhöhtes Vorkommen (‚abundance‘) von opportunistischen Pathogenen wie Enterokokken, gram-negativen Stäbchen des Phylum Enterobacteriaceae (wie beispielsweise Klebsiellen, Enterobakter) im Darm nach Kaiserschnitt-Geburt [3].“

„Neu ist die Qualität und Spezifität der Aussagen, vor allem aufgrund der im Vergleich mit zurückliegenden Arbeiten größeren Studienkohorte, der frühen untersuchten Zeitpunkte und der methodisch umfangreicheren Analyse, das heißt, eine metagnomische Analyse anstelle der bekannteren 16S rDNA Amplikon-Sequenzierung (Methode zum Nachweis von bakteriellen Spezies; Anm. der Red.).“

„Neu ist auch die genomische Untersuchung von Isolaten aus dem Stuhl von Kaiserschnitt entbundenen Kindern und die daraus abgeleiteten Ergebnisse – zum Beispiel kein Nachweis von bekannten oder multiresistenten Ausbruchsstämmen. Eine wichtige Beschränkung ist zudem, dass bei humanen Studien allein Stuhlproben untersucht werden können, die aber nur bedingt repräsentativ für die Bakterienzusammensetzung im oberen Darmtrakt sind.“

„Die klinische Bedeutung von Unterschieden in der bakteriellen Besiedlung kurz nach der Geburt ist noch weitgehend ungeklärt und wird auch in dieser Studie nicht untersucht.“

„Allerdings ist aus Tierversuchen und epidemiologischen Studien bekannt, dass das Darm-Mikrobiom zur Reifung des mukosalen Immunsystems beim Neugeborenen beiträgt. Unterschiede könnten deshalb eine Auswirkung auf die Häufigkeit und Schwere immunologisch beziehungsweise entzündlicher Erkrankungen im späteren Leben haben.“

Dr. Stephanie Ganal-Vonarburg

Oberassistentin in der Abteilung Gastroenterologie/Mukosale Immunologie, Universitätsspital Bern, Schweiz

„Trevor Lawley und sein Team zeigen in ihrer neu veröffentlichen Studie, dass Neugeborene, die per Kaiserschnitt auf die Welt gekommen sind, eine andere Darmflora beherbergen als solche Babys, die per Spontangeburt geboren wurden. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass ein Kaiserschnitt die Ansiedlung potenziell pathogener Bakterien, wie zum Beispiel Enterococcus oder Staphylococcus aureus, im Darm der Neugeborenen begünstigt.“

„Selbstverständlich zeigt diese Studie nicht, dass per Kaiserschnitt geborene Kinder definitiv an Infektionen mit solchen Erregern erkranken werden, dennoch legt sie ein kleines, zuvor unbekanntes Risiko dar, welches es – wenn möglich – zu vermeiden gilt.“

„Neu im Vergleich zu ähnlichen früheren Studien ist der starke Fokus der Mikrobiom-Analysen auf die tatsächliche Neugeborenenzeit, welche nur die ersten vier Wochen nach der Geburt umfasst. Die Stärke der Studie liegt aber sicherlich auch in der großen Probandenzahl von fast 600 Neugeborenen, sowie in der gewählten Methodik der Bestimmung des Mikrobioms mittels Metagenomsequenzierung.“

„Diese Studie bekräftigt uns noch einmal darin, dass es sinnvoll ist, der stetig wachsenden Kaiserschnittrate entgegenzuwirken. Ein Kaiserschnitt sollte nur dann durchgeführt werden, wenn er medizinisch notwendig ist, um die Gesundheit der Mutter oder des Kindes zu schützen.

Prof. Dr. Hortense Slevogt

Leiterin der Forschergruppe Host Septomics für Infektions- und Mikrobiomforschung und Fachärztin für Innere Medizin und Infektiologie, Universitätsklinikum Jena

„Bei dieser Studie handelt es sich um eine Ergänzung zu anderen Studien, die gezeigt haben, dass das Mikrobiom von Neugeborenen sich abhängig von der Art der Geburt unterscheidet. Initial wurde davon ausgegangen, dass die Mikrobiota des Vaginalsekrets der Mütter von entscheidender Bedeutung sind und während der Geburt übertragen werden. Dieses führte dann zu der Idee, durch das Einreiben von per Kaiserschnitt geborenen Babys mit dem Vaginalsekret der Mutter das Mikrobiom ‚zu reparieren‘. Unterlegt wurde dieses durch eine sehr gut publizierte Studie von [4], die aber nur einen kurzen Beobachtungszeitraum umfasste. Das sogenannte ‚Vaginal Seeding‘ ist eine viel zu voreilige Reaktion, die schon jetzt von vielen Müttern gewünscht wird, die eine Geburt mittels Kaiserschnitt voraussehen [5].“

„Die aktuelle Studie beweist zum einen – gemeinsam mit anderen Studien, die zu diesem Thema nach 2016 herausgekommen sind, zum Beispiel [6] –, dass die natürliche Geburt eine Besiedelung von Darmkeimen nach sich zieht, die für die erste Kolonisierung des kindlichen Darmes am wichtigsten sind. Diese bedingen dann die weitere Kolonisierung. Außerdem ist diese Studie eine der wenigen, die den Zeitraum zwischen Geburt und erstem Monat mit in die Betrachtungen miteinbezieht.“

„Die Studie weist die Bakteriengattung Bacteroides als Leitgattung für den normalen Geburtsweg. Keime dieser Gattung kommen im Darm von Kaiserschnitt geborenen Kindern wesentlich seltener vor: 49 Prozent der Kinder mit normalem Geburtsweg weisen eine große Häufigkeit dieser Gattung auf im Gegensatz zu nur 0,4 Prozent der per Kaiserschnitt Geborenen. Auch Kinder von Müttern, die unter der normalen Geburt mit Antibiotika behandelt werden mussten, hatten deutlich weniger Spezies dieser Gattung in ihrem Stuhl.“

„Demgegenüber waren bei den per Kaiserschnitt geborenen Kindern mehr opportunistische – also potenziell auch als mögliche Pathogene fungierende – Spezies in ihrem Darm nachweisbar. Diese Keime beinhalten auch mehr Gene für Antibiotikaresistenzen. Dieses ist ein weiterer neuer Aspekt der in anderen Studien so nicht so ausführlich adressiert wurde. Dieser Aspekt spricht dafür, dass die Umgebung des Krankenhauses einer Besiedelung der Kinder mit diesen Keimen Vorschub leistet [7].“

„Allerdings ist die Bedeutung für das Risiko von diesen sonst gesunden Neugeborenen, an diesen Infektionen zu erkranken, nicht bekannt.“

„Derzeit gibt es nur Assoziationen zwischen gesundheitlichen Defiziten von Kaiserschnitt geborenen Kindern im Vergleich zu Kindern, die via naturalis (auf natürlichem Weg; Anm. d. Red.) geboren werden. Diese betreffen im Wesentlichen eine vermehrte Neigung zu allergischen Erkrankungen und Adipositas [8].“

„Diese Studie zeigt erneut, dass ein zwischen beiden Gruppen – das heißt, bei per Kaiserschnitt geborenen Kindern und bei via naturalis geborenen Kindern – Unterschiede in der Komposition des Darmmikrobioms gibt, welches auch noch nach einigen Monaten, wenn auch mit abnehmender Ausprägung nachweisbar ist.“

„Neu ist, dass dieses das Auftreten von Bacteroides-Stämmen und den vermehrten Nachweis potenzieller opportunistischer Keime betrifft.“

„Die Studie liefert wichtige Erkenntnisse, die darauf schließen lassen, dass für die per Kaiserschnitt geborenen Kinder ein erhöhtes Risiko besteht, an opportunistischen Infektionen zu erkranken. Das ist bei diesen sonst aber völlig gesunden Neugeborenen bisher nicht als definiertes medizinisches Problem in Erscheinung getreten. Im Gegensatz dazu stehen Frühgeborene, bei denen gerade diese Infektionen eine große Rolle spielen.“

„Ob die Veränderungen im Mikrobiom bezüglich der unterschiedlichen Präsenz von Bacteroides beziehungsweise der daraus folgenden veränderten Reihenfolge der weiteren Kolonisierung des Darmes der Neugeborenen Schlüsse darüber zulässt, wie diese Mikrobiota mit dem vermehrten Auftreten von Allergien in Verbindung stehen, sollte – und so empfehlen es auch die Autoren – Gegenstand weiterer großer Studien sein.

„Da es sich um Darmkeime handelt und hier noch zu wenig über die weitere Zusammensetzung und die Folgen für die Gesundheit der Neugeborenen bekannt ist, kann des ‚Vaginal Seeding‘ daher meines Erachtens nicht empfohlen werden.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Mathias W. Hornef: „Es besteht kein Interessenkonflikt wie zum Beispiel gemeinsame Publikationen.“

Prof. Dr. Hortense Slevogt: „Keine.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Shao YV et al. (2019): Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1560-1.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Dominguez-Bello MG et al. (2010): Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. PNAS; 107 (26): 11971-11975. DOI: 10.1073/pnas.1002601107.

[2] Wampach L et al. (2018): Birth mode is associated with earliest strain-conferred gut microbiome functions and immunostimulatory potential. Nature Communications; 9: 5091. DOI: 10.1038/s41467-018-07631-x.

[3] Stokholm J et al., (2016): Cesarean section changes neonatal gut colonization  J. Allergy Clin Immunology; 138 (3): 881-889.e2. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.01.028.

[4] Dominguez-Bello MG et al. (2016): Partial restoration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer. Nature Med.; 22, 250–253. DOI: 10.1038/nm.4039.

[5] Malberger L (20.12.2018): Umstrittene Bakteriendusche für Neugeborene. Zeit Online.

[6] Korpela K et al. (2016): Association of Early-Life Antibiotic Use and Protective Effects of Breastfeeding. JAMA Pediatr.; 170 (8): 750-757. DOI:10.1001/jamapediatrics.2016.0585.

[7] Brooks B et al. (2017): Strain-resolved analysis of hospital rooms and infants reveals overlap between the human and room microbiome. Nature Communications; 8: 1814. DOI: 10.1038/s41467-017-02018-w.

[8] Sandall J et al. (2018): Short-term and long-term effects of caesarean section on the health of women and children. Lancet; 392 (10155): 1349-1357. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31930-5.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Tamburini S et al. (2016): The microbiome in early life: implications for health outcomes. Nat. Med.; 22: 713–722. DOI: 10.1038/nm.4142.

[II] Chu DM et al. (2017): Maturation of the infant microbiome community structure and function across multiple body sites and in relation to mode of delivery. Nat. Med.; 23: 314–326. DOI: 10.1038/nm.4272.

[III] Wampach L et al. (2018): Birth mode is associated with earliest strain-conferred gut microbiome functions and immunostimulatory potential. Nature Communications; 9: 5091. DOI: 10.1038/s41467-018-07631-x.