Fortschritte in der HIV-Impfstoffforschung
- vier Publikationen belegen Fortschritte bei der Entwicklung eines HIV-Impfansatzes
- der Ansatz führt zur Entwicklung breit neutralisierender Antikörper, die wichtig sind, um eine Infektion zu verhindern
- laut Experten sind die Ergebnisse sehr positiv, die Übertragbarkeit auf den Menschen muss nun belegt werden
Seit vier Jahrzehnten wird an einem HIV-Impfstoff geforscht, aber bisher konnten die Ansätze noch nicht die Antikörper-Produktion auslösen, die vor einer HIV-Infektion schützt. Nun stellen vier Studien Fortschritte bei einem Impfansatz vor, bei dem die Antikörper-produzierenden B-Immunzellen so beeinflusst werden, dass sie eben diese schützenden Antikörper produzieren können. Die vier Publikationen sowie ein zugehöriger Perspective-Artikel sind am 16.05.2024 in der Journalgruppe „Science“ erschienen (siehe Primärquellen, [I] [II] [III] [IV] [V]).
Das humane Immundefizienz-Virus, kurz HIV, ist nach wie vor eine globale Herausforderung. 2022 lebten 39 Millionen Menschen mit HIV, 1,3 Millionen Menschen infizierten sich neu und 630.000 Personen starben an AIDS [VI]. Obwohl Präventionsmaßnahmen und eine erfolgreiche Behandlung zu rückläufigen Zahlen führen, ist eine Impfung gegen HIV dringend notwendig, um die Epidemie nachhaltig zu bekämpfen. Die langjährige Forschung an HIV-Impfstoffen ist bisher aus vielen Gründen noch nicht erfolgreich. Das liegt unter anderem daran, dass sich das Virus ständig genetisch verändert und, dass es dem Immunsystem entgehen kann [VII].
Vier Forschungsgruppen entwickelten nun einen Impfansatz weiter, der zur Produktion von sogenannten „breit neutralisierenden Antikörpern“ (bnAbs) führen soll. Diese können besonders viele HIV-Typen an einem Hüllprotein binden und sollen so eine Infektion verhindern. Bei diesem Ansatz des sogenannten Keimbahn-Targeting greift der Impfstoff in die Reifung von B-Zellen ein, damit sie diese bnAbs produzieren. Dabei gibt es verschiedene Stufen, bei denen die B-Zell-Reifung beeinflusst wird: Priming, Shaping und Polishing. Bei jeder Stufe werden die B-Zellen verschiedenen Virusbestandteilen, die eine Immunantwort auslösen, ausgesetzt – den sogenannten Immunogenen.
Eine Forschungsgruppe konnte auf diese Weise Rhesusmakaken erfolgreich mit dem Immunogen (N332-GT5) primen – der erste Schritt bei der Reifung von bnAb-produzierenden B-Zellen [I]. Dieses Immunogen wird nun auch in Menschen in einer Phase I-Studie untersucht (NCT06033209).
Drei andere Forschungsgruppen entwickelten den Ansatz in einem humanisierten Mausmodell weiter. Sie konnten zeigen, dass Boosterimpfungen die B-Zell-Reifung und die produzierten Antikörper noch weiter verbessern [II] [III] [IV].
In dem zeitgleich erscheinenden Perspective-Artikel [V] fassen die Autoren zusammen, dass die Ergebnisse der Studien vielversprechende Konzepte für den Keimbahn-Targeting-Ansatz der HIV-Impfstoffforschung sind. Auch für andere Viren wie Coronaviren, Influenza und Hepatitis C könnten diese Konzepte für bnAbs genutzt werden.
Inwiefern die neuen Studien die Impfstoffforschung weiterbringen könnten, welche Limitationen die Forschung überwinden muss und ob daraus ein Impfkandidat für Menschen resultieren kann, ordnen unabhängige Forschende ein.
- Prof. Dr. Marcus Altfeld, Leiter der Abteilung Virus Immunologie, Leibniz-Institut für Virologie, Hamburg
- Prof. Dr. Georg Behrens, Leiter der Arbeitsgruppe Adaptive Immunität bei Infektionen und Autoimmunerkrankungen, Medizinische Hochschule Hannover (MHH)
- Prof. Dr. Hendrik Streeck, Direktor des Instituts für Virologie, Universitätsklinikum Bonn
- Prof. Dr. Florian Klein, Direktor des Instituts für Virologie, Uniklinik Köln
Statements
Prof. Dr. Marcus Altfeld
Leiter der Abteilung Virus Immunologie, Leibniz-Institut für Virologie, Hamburg
Relevanz der Studien
„Es ist aus vorangegangenen Studien in Menschen bekannt, dass breit neutralisierende Antikörper gegen HIV-1, wie VRC01, vor einer HIV-1 Infektion schützen können. In diesen Studien wurden diese Antikörper passiv an Menschen verabreicht. Es gelingt allerdings bisher nicht, diese Antikörper aktiv durch eine Impfung zu induzieren, und hieran ist die bisherigen Impfstoffentwicklung gescheitert. Das Keimbahn-Targeting, womit durch einen Impfstoff zunächst gezielt jene naive Vorläufer B-Zellen aktiviert werden, die später protektive neutralisierende Antikörper wie VRC01 produzieren können, stellt derzeit einen vielversprechenden Ansatz zur Impfstoffentwicklung dar. Allerdings sind nach dem initialen Keimbahn-Targeting durch die erste Impfung weitere Impfungen notwendig, um die induzierten Antikörper weiter reifen zu lassen, so dass sich breit neutralisierende Antikörper entwickeln. Ob dies durch konsekutive (zeitlich folgend; Anm. d. Red.) Impfungen wirklich gelingen kann, war bisher nicht bekannt. Hier setzen die neu veröffentlichten Studien an, und zeigen, in humanisierten Mausmodellen und in ersten Studien in Affen, dass durch konsekutive Impfungen die Antikörperantworten durchaus in die Richtung von neutralisierenden Antikörpern gegen HIV-1 gelenkt werden können. Die entscheidende Frage für zukünftige Studien ist nun, ob dies auch im Menschen gelingt.“
Anforderungen an einen HIV-Impfstoff
„Die Entwicklung eines Impfstoffes gegen HIV hat sich über die letzten Jahrzehnte so schwierig gestaltet, da HIV-1 ein sehr variables Oberflächenmolekül hat, dass durch Zuckerstrukturen zusätzlich vor der Erkennung durch Antikörper geschützt ist. Daher entwickeln sich breit neutralisierende Antikörper, die eine Infektion verhindern können, nur sehr langsam über den Verlauf von vielen Jahren nach einer HIV-Infektion. Um diese breit neutralisierenden Antikörper durch einen HIV-Impfstoff zu indizieren, benötigt es drei Schritte: Als erstes das erfolgreiche Keimbahn-Targeting zum initialen Priming der richtigen Vorläufer-B-Zellen. Zweitens die weitere Entwicklung dieser B-Zell-Populationen zu Gedächtniszellen, die neutralisierende Antikörper gegen HIV-1 produzieren können und drittens die Reifung dieser B-Zell-Populationen zu Plasmazellen, die langfristig breit neutralisierende Antikörper gegen HIV-1 produzieren. Dies gestaltet die Entwicklung eines HIV-Impfstoff im Vergleich zu vielen anderen Impfstoffen gegen Infektionserreger so schwierig, da bei vielen anderen Erregern, wie zum Beispiel SARS-CoV-2 oder Hepatitis B schon bei der ersten Impfung neutralisierende Antikörper induziert werden, und diese durch nachfolgende Impfungen nur weitere verstärkt werden.“
Übertragbarkeit auf den Menschen
„Es ist nun wichtig, zu untersuchen, ob die Ansätze im Keimbahn-Targeting auch bei Menschen zu einer Induktion von breit neutralisierenden Antikörpern führen können. Eine erste klinische Studie in Menschen konnte bereits zeigen, dass das Keimbahn-Targeting in Menschen prinzipiell gelingen kann, und HIV-Impfstoffe die Aktivierung von naiven Vorläufern von B-Zellen induzieren können. Nachfolgende Impfstudien, die jetzt beginnen, müssen untersuchen, ob diese initial induzierten B-Zellen nun durch nachfolgende Impfungen zu Gedächtnis-B-Zellen heranreifen können, die breit neutralisierende Antikörper gegen HIV-1 produzieren. Zudem wäre es für einen zukünftigen HIV-1-Impfstoff bei Menschen wichtig, dass diese Antikörperantworten langfristig bestehen bleiben, und nicht nur kurzlebig sind. Dies sind wichtige Fragen, die nur zukünftige klinische Impfstudien in Menschen beantworten können.“
Prof. Dr. Georg Behrens
Leiter der Arbeitsgruppe Adaptive Immunität bei Infektionen und Autoimmunerkrankungen, Medizinische Hochschule Hannover (MHH)
Impfziel und Ansatz des Keimbahn-Targeting
„Bisherige HIV-Impfstudien hatten zum Ziel, große Mengen unterschiedlicher Antikörper gegen HIV zu bilden. Dazu wurden Substanzen zu Verstärkung der Impfantwort (Adjuvanzien) eingesetzt und verschiedene Vektoren als Vehikel für das Impfantigen getestet. Das ist wichtig, weil man mehrfach gegen HIV impfen muss. Als Antigen (Struktur, an die sich Antikörper binden können; Anm. d. Red.) wurden möglichst repräsentative Oberflächenmoleküle von HIV ausgewählt, die dem Immunsystem verschiedene Epitope anbieten. Epitope sind die Zielstrukturen auf Eiweißen, gegen die das Immunsystem gerichtet ist. Diese Antigene waren aber nicht gut genug. Es werden zwar Antikörper gebildet, aber diese boten keinen Schutz.“
„Das Ziel des Keimbahn-Targeting basierten Impfens ist es, zunächst einmal nur ganz wenige B-Zellen zu stimulieren. Diese speziellen B-Zellen sind in der Lage, exzellente und hochwirksame Antikörper zu bilden. Moderne Verfahren haben die Bereiche des HIV-Oberflächenmoleküls definiert, die hoch effektive Antikörper erkennen müssen und wir wissen, dass solche Antikörper in Menschen gebildet werden können. Die Attacke gegen diese Zielstrukturen führt dazu, dass das HIV-Molekül nicht mehr für den Eintritt funktioniert oder die Bindung von HIV an das CD4-Molekül, ein Oberflächenprotein auf der menschlichen Zielzelle, unterbunden wird. Um das zu erreichen, sind aber wiederholte weitere Impfungen erforderlich, um die Qualität der Antikörper stetig zu verbessern. Es geht also darum, cleverer zu impfen, nach dem Motto ‚Vaccinate smarter, not harder‘.“
Erkenntnisse der HIV-Impfstoffforschung
„Lange Zeit wurde darum gerungen, welcher Teil des Immunsystems besser gegen HIV schützt: Sind es B-Zellen, die Antikörper bilden und so das Andocken von HIV an die Zielzelle verhindern (neutralisierende Antikörper), oder zytotoxische T-Zellen, die eine infizierte Zellen abtöten und die Infektionskette im Körper unterbrechen? Studien mit künstlich hergestellten neutralisierenden Antikörpern, die in großer Menge zum Schutz vor HIV verabreicht wurden, haben uns gezeigt, dass eine Impfung gegen HIV neutralisierende Antikörper auslösen sollte, die gegen viele Varianten gerichtet sind. Das Immunsystem dazu anzuregen, solche speziellen und sehr effektiven Antikörper zu bilden, ist aber enorm schwierig. Bisherige Impfstudien haben das nicht ansatzweise geschafft und nie einen ausreichenden Schutz aufgebaut. Die meisten Antikörper haben Probleme, an HIV zu binden, weil zum Beispiel Zuckermoleküle das Virus schützen. Wir brauchen also nicht eine breite Palette von Antikörpern, sondern ganz wenige, die trotzdem gegen eine breite Palette von Viren wirken. Deshalb ist man in der Forschung zurück an den Anfang gegangen und hat die Bildung von Antikörpern in B-Zellen genauer unter die Lupe genommen.“
Anforderungen an einen HIV-Impfstoff
„Die Diversität des Oberflächenmoleküls von HIV, das für die Infektion wichtig ist, ist eine große Hürde in der Impfstoffentwicklung. Die zirkulierenden Varianten unterscheiden sie bis zu 35 Prozent in diesem Molekül. Auch die unterschiedlichen Übertragungswege von HIV sind eine Herausforderung, denn die Immunabwehr muss in verschiedenen Körperregionen aufgebaut werden. Zweitens siedelt sich HIV nach der Übertragung in kurzer Zeit in Zellen und Bereichen des Körpers an, die für das Immunsystem schwer erreichbar sind und in denen das Virus dann für immer bleibt. Daraus folgt, dass eine sogenannte sterilisierende Immunität erreicht werden muss, das heißt, die Impfung soll die Infektion verhindern und nicht den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen. Und es gibt Konkurrenz: Wir können bereits mit Medikamenten sehr effektiv vor der HIV-Infektion schützen und diese Prophylaxen werden weltweit eingesetzt. Die Impfung ist also nicht alternativlos.“
Übertragbarkeit auf den Menschen
„Die aktuellen Studien liefern Daten aus Versuchen mit Affen und Mäusen. Sie zeigen, dass wir sehr spezifische Mechanismen im Immunsystem beeinflussen und nutzen können, um ein Ziel zu erreichen. Wir brauchen jedoch relative große Konzentrationen von neutralisierenden Antikörpern zum Schutz vor HIV und über die Menge von Antikörpern nach einer Keimbahn-Targeting-basierten Impfung im Menschen wissen wir noch nichts. Außerdem müssen wir befürchten, dass die neutralisierenden Antikörper nach den Impfungen relativ rasch wieder verschwinden. Das kennen wir von der COVID-19-Impfung. Es sind also wiederholte Impfungen erforderlich, um die Qualität der Antikörper zu erreichen und dann die Menge aufrecht zu erhalten. Das könnte eine breite Anwendung später schwierig machen. Aber die ersten Studien im Menschen haben begonnen und wir werden bald sehen, ob Impfungen mit einem Keimbahn-Targeting eine gute Strategie sind. Wenn ja, wird dieses Verfahren sicher auch für die Impfstoffentwicklung gegen zum Beispiel Hepatitis C Viren untersucht.“
Prof. Dr. Hendrik Streeck
Direktor des Instituts für Virologie, Universitätsklinikum Bonn
Bisherige HIV-Impfstoffforschung
„Bisher ist es trotz 40-jähriger Forschung nicht gelungen, einen HIV-1-Impfstoff zu entwickeln. Einige Hundert klinische Studien der Phase I wurden bisher durchgeführt und einige wenige Konzepte wurden in der Phase IIb/III auf ihren Schutz vor einer Infektion getestet. Ohne großen Erfolg. Einer der Gründe, warum die HIV-Impfstoffentwicklung so schwierig ist, ist die schnelle Mutationsrate des HI-Virus.“
Impfziel und Ansatz des Keimbahn-Targeting
„In den neuen Studien werden nun breit neutralisierende Antikörper (bnAbs) erzeugt, die die Fähigkeit haben, eine Vielzahl von HIV-1-Stämmen abzuwehren. Die neuen Ansätze konzentrieren sich auf das Keimbahn-Targeting (GT), wobei speziell entwickelte Immunogene gezielt naive menschliche B-Zellen aktivieren, die das genetische Potenzial besitzen, zu bnAb-produzierenden Plasmazellen zu werden.“
„Diese Strategie unterscheidet sich von früheren, indem sie eine sequenzielle Impfstrategie nutzt: Ein anfängliches GT-Immunogen ‚primed‘ erwünschte naive B-Zellen, ein modifiziertes zweites Immunogen ‚formt‘ die nunmehrigen Gedächtnis-B-Zellen, und ein abschließendes ‚Polier‘-Immunogen vervollständigt den Reifungsprozess der bnAbs. Einfach gesagt: Vorher hat man es dem Zufall überlassen, nun gibt man die Richtung der Antikörperentwicklung vor.“
Übertragbarkeit auf den Menschen
„Auch wenn dies ein interessanter Ansatz ist, muss man einschränkend sagen: Dies sind Untersuchungen im Mausmodell und es ist noch ein weiter Weg in die klinische Testung, um festzustellen, ob in der Tat über so einen Ansatz ein Schutz vor der HIV-Infektion induziert werden kann.“
Prof. Dr. Florian Klein
Direktor des Instituts für Virologie, Uniklinik Köln
Bisherige HIV-Impfstoffforschung
„Über die letzten 15 Jahre konnte eine Vielzahl sogenannter ‚breit-neutralisierender Antikörper‘ isoliert werden, die eine HIV-1-Infektion verhindern können. Diese Antikörper tragen seltene Sequenzeigenschaften und haben sich in aller Regel über viele Jahre in einem anhaltenden Reifungsprozess entwickelt. Während dieses Prozesses werden Mutationen in die Antikörper eingefügt, sodass diese schließlich optimal in der Lage sind, eine große Anzahl unterschiedlicher HIV-1-Varianten effektiv zu neutralisieren.“
Weiterentwicklung des Keimbahn-Targeting in den aktuellen Studien
„Die jetzt erschienenen vier Veröffentlichungen zeigen, wie die ersten Schritte dieser Antikörperreifung induziert werden können. Dazu nutzten die Autoren spezielle Proteinstrukturen, die an die Keimbahnkonfiguration zweier Antikörpergruppen binden (Keimbahn-Targeting), um so die Entwicklung hin zu breit neutralisierenden Antikörpern voranzutreiben.“
„Jon Steichen und Co-Autoren sowie die Gruppe um Zhenfei Xie und Facundo Batista immunisierten Primaten oder humanisierte Mäuse mit einem N332-GT5-Protein. Dadurch konnten Antikörper induziert werden, die dem breit neutralisierenden Antikörper BG18, welcher die V3-Region von HIV-1 bildet, ähnlich sind. In den Studien von Cottrell et al. und Wang et al. zeigen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, dass sie mit den Proteinen eOD-Gt8 60mer und core-g28v2 60mer die weitere Reifung zu VRC01-ählichen Antikörpern (CD4-Bindestelle von HIV-1) verbessern.“
„Die publizierten Studien zeigen und bestätigen eindrucksvoll, dass es möglich ist, die seltenen Vorläufer von breit neutralisierenden Antikörpern zu aktivieren und den Reifungsprozess hin zu einer spezifischen und starken Bindung an HIV-1 in Gang zu setzen. Dieses kann als Grundlage dienen, um schließlich mit einem aktiven Impfstoff hoch-potente und breit-neutralisierende Antikörper hervorzurufen.“
Übertragbarkeit auf den Menschen
„Allerdings zeigen die Arbeiten auch die noch großen bevorstehenden Hürden. Zwar konnten mit den verwendeten Impfstrategien Antikörper hervorgerufen werden, die breit-neutralisierenden Antikörpern in vielen Aspekten ähnlich sind, jedoch weisen diese noch eine sehr beschränkte Neutralisationsaktivität auf. Die vollständige Entwicklung von hoch-potenten HIV-1-Antikörpern mittels aktiver Immunisierung, die zudem in hoher Konzentration produziert werden, ist weiterhin eine noch nicht gelöste Aufgabe. Zuletzt wissen wir auch, dass komplexe und mehrfach benötigte Impfungen in der Bevölkerung schwierig umzusetzen sind.“
Fazit
„Dennoch, erste Schritte für das Hervorlocken von breit-neutralisierenden Antikörpern sind gemacht und die aktuell laufenden klinischen Studien werden weitere Informationen liefern. Daher sind die neuen Ergebnisse sowohl für die HIV-1-Impfstoffforschung als auch für die Entwicklung von Impfstoffen gegen andere Erreger von großer Bedeutung. Ob dieser Ansatz jedoch ausreicht, um gegen den sehr variablen Erreger HIV-1 effektiv zu impfen, bleibt offen.“
Angaben zu möglichen Interessenkonflikten
Prof. Dr. Marcus Altfeld: „Ich war bis 2013 selber am Ragon Institute Professor, aber habe keine Interessenkonflikte mehr.“
Prof. Dr. Georg Behrens: „Keine Interessenkonflikte.“
Prof. Dr. Florian Klein: Beratung für AstraZeneca, Gilead, MSD, Pfizer, Octapharma. Laufende oder abgeschlossene Forschungskooperationen: BioNTech, Boehringer Ingelheim. Patentanmeldungen für Antikörper gegen HIV-1, SARS-CoV-2, Ebolavirus, HCMV, P. aeruginosa. Erhalt von Zahlungen für lizensierte monoklonale Antikörper über die Universität zu Köln.
Alle anderen: Keine Angaben erhalten.
Primärquelle
[I] Steichen JM et al. (2024): Vaccine priming of rare HIV broadly neutralizing antibody precursors in nonhuman primates. Science. DOI: 10.1126/science.adj8321.
[II] Cottrell C et al. (2024) Heterologous prime-boost vaccination drives early maturation of HIV broadly neutralizing antibody precursors in humanized mice. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.adn0223.
[III] Wang X et al. (2024): mRNA-LNP prime–boost evolves precursors toward VRC01-like broadly neutralizing antibodies in preclinical humanized mouse models. Science Immunology. DOI: 10.1126/sciimmunol.adn0622.
[IV] Xie Z et al. (2024): mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies. Science. DOI: 10.1126/science.adk0582.
[V] Sanders RW et al. (2024): Progress on priming HIV-1 immunity. Science. DOI: 10.1126/science.adp3459.
Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden
[VI] Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (2023): The path that ends AIDS: UNAIDS Global AIDS Update 2023. Geneva.
[VII] Kaur A et al. (2024): Exploring HIV Vaccine Progress in the Pre-Clinical and Clinical Setting: From History to Future Prospects. Viruses. DOI: 10.3390/v16030368.