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28.09.2017

Evolution des Zika-Virus zum Pathogen

Anlass

Eine chinesische Forschergruppe hat die Evolution des Zika-Virus rekonstruiert: von einem eher wenig pathogenen bis zu einem virulenten Virus, der in den vergangenen Jahren bei Infektionen von Schwangeren vermehrt Schädelfehlbildungen, sogenannte Mikrozephalien, bei Föten auslöste. Die Wissenschaftler machen nun eine einzige Mutation für diese Wandlung verantwortlich.

Zu dieser Einschätzung kommen sie, weil sie das Erbgut einer noch weniger gefährlicheren Variante des Zika-Virus aus dem Jahre 2010 mit den Varianten der Ausbrüche aus 2015 und 2016 verglichen haben. Sie überprüften ihre Theorie außerdem, indem sie selbst Mutanten des Ausgangsvirus erzeugten, die einzelne zusätzliche Pathogenität-erzeugende Veränderungen im Erbgut enthielten und in Mausexperimenten zu Fehlbildungen von Föten führten. Genetische Verwandtschaftsanalysen datieren das erstmalige Auftreten der Mutation S139N auf Mai 2013, also zum Zeitpunkt des ersten großen Zika-Ausbruchs in Französisch-Polynesien und Lateinamerika.

Die Ergebnisse wurden im Fachjournal „Science“ publiziert (siehe *Primärquelle).

 

Übersicht

  • Prof. Dr. Susanne Modrow, Professorin für Molekulare Virologie und Genetik, Insitut für Mikrobiologie und Hygiene Regensburg, Universität Regensburg
  • Dr. Daniela Huzly, Ärztliche Leiterin der Diagnostik, Universitätsklinikum Freiburg, und Stellvertretende Leiterin des Nationalen Konsiliarlabors für Herpes-simplex-Virus (HSV) und Varicella-Zoster-Virus (VZV)
  • Prof. Dr. Jan Felix Drexler, Leiter der Arbeitsgruppe Virusepidemiologie am Institut für Virologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, und Mitarbeiter im Schwerpunkt „Neu auftretende Infektionskrankheiten“, Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), Bonn
  • Prof. Dr. Silja Vöneky, Professorin für Öffentliches Recht, Völkerrecht, Rechtsvergleichung und Rechtsethik und (Mit-)Direktorin des Instituts für Öffentliches Recht und Völkerrecht, Universität Freiburg
  • Dr. Thomas Jänisch, Facharzt für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie in der Sektion Klinische Tropenmedizin, Universitätsklinikum Heidelberg, und Leiter des Work Packages Kohorten und klinische Forschung, ZIKAlliance Consortium

Statements

Prof. Dr. Susanne Modrow

Professorin für Molekulare Virologie und Genetik, Insitut für Mikrobiologie und Hygiene Regensburg, Universität Regensburg

„Die chinesischen Kollegen verglichen unterschiedliche Zika-Virusisolate, die zu verschiedenen Zeiten isoliert wurden, bezüglich ihrer Fähigkeit neuronale Vorläuferzellen von Mäusen und Menschen in Kultur zu infizieren und der Mikrozephalie ähnelnden Embryopathien im Maus-Modell hervorzurufen. Die Virusisolate wiesen mehrere Mutationen in dem für das Strukturprotein PrM (ein Vorläuferprotein für das Strukturprotein M, also das Matrixprotein, das die Virushülle von innen auskleidet; Anm. d Red.) kodierenden Bereich auf. Die beschriebenen Aminosäureveränderungen scheinen die Fähigkeit der Viren zur Infektion von neuronalen Zellen zu beeinflussen.“

Zu der Frage, inwiefern methodische Mängel bestehen und wie die Unterschiede in Abbildung 1A und 3B bezogen auf die Überlebensrate des VEN/2016-Stamms zu erklären sind.

„Diese Unterschiede sind in der Tat auffällig. Dabei ist zu berücksichtigen, dass derartige Tierexperimente, wie in diesem Fall die intrazerebrale Injektion von neugeborenen Mäusen, einer großen Schwankungsbreite unterliegen. Dabei zeigte aber der Stamm MTQ/2015 den größten Effekt auf die Überlebensrate (Abbildung 1A), ähnlich wie VEN/2016 in Abbildung 3B. Man hätte erwartet, dass diese Befunde detaillierter diskutiert worden wären.“

„Es ist ein interessanter Befund, inwieweit dieser auf die Infektion beim Menschen übertragen werden kann, bleibt offen. Auch kann keine Aussage getroffen werden, ob die Mutationen die Zikavirus-Infektion und Vermehrung in Aedes aegypti (Gelbfiebermücke/ Ägyptische Tigermücke; Anm. d. Red.) beeinflussen. Die effiziente Replikation und Vermehrung des Virus in der Stechmücke ist ja die Voraussetzung für die Übertragung auf den Menschen. Dies wurde nicht untersucht.“

„Ein Impfstoff wäre sicherlich die beste Möglichkeit für den Schutz vor Viruserkrankungen. Zusätzlich wäre die Entwicklung von antiviralen Medikamenten wünschenswert, welche die Infektion in Schwangeren eindämmen und so die Übertragung auf die Föten verhindern.“

Dr. Daniela Huzly

Ärztliche Leiterin der Diagnostik, Universitätsklinikum Freiburg, und Stellvertretende Leiterin des Nationalen Konsiliarlabors für Herpes-simplex-Virus (HSV) und Varicella-Zoster-Virus (VZV)

„Die Daten aus der vorliegenden Arbeit stehen im Kontrast zu den bisherigen Daten, die zu dem Thema Neurovirulenz des Zika-Virus veröffentlicht wurden. Alle bislang untersuchten Stämme infizieren NPC (neuronale Vorläuferzellen; Anm. d. Red.) gleichermaßen und induzieren denselben zytopathologischen Effekt. Die afrikanische Linie konnte in einer Studie auch in Neuronen replizieren und deren Anzahl reduzieren, während die Asiatische Linie das nicht konnte (demnach wäre der afrikanische Stamm sogar neurovirulenter!). Siehe hierzu auch Übersichtsarbeit von Saiz et al. [1], die alle relevanten Quellen dazu zitiert.“

„In der vorliegenden Arbeit wird außerdem ein Stamm CAM2010 als angeblicher Urstamm der asiatischen Linie angegeben, dazu gibt es nach meiner Recherche keinerlei Daten. CAM2010 war in den bisher veröffentlichten Studien ebenfalls neurovirulent. Zudem gibt es große Unterschiede bei den für solche Experimente verwendeten Mäusen, in dieser neu veröffentlichten Arbeit wurde jedoch gar nicht angegeben, mit welchen Mäusen die Studie durchgeführt wurde.“

„Nicht zuletzt wird 2013 als Beginn der angeblich neuen verstärkten Neurovirulenz angegeben. Da man in den afrikanischen Verbreitungsgebieten (und den anderen vorherigen Ausbruchsgebieten) jedoch nie untersucht hat – und dies heute nicht mehr kann –, ob es dort zum kongenitalen Zika-Syndrom (CKS) gekommen ist, kann man gar nicht behaupten, dass der Zika-Virus erst ab diesem Zeitpunkt ‚gefährlicher’ geworden ist. Es ist ohnehin fraglich, ob ein genetischer Unterschied, wie ihn die chinesische Gruppe annimmt, überhaupt vorliegen muss, um das CKS zu erklären.“

„Diese Arbeit ist ein weiterer Versuch die extreme Häufung der Mikrozephaliefälle bei dem Ausbruch in Brasilien zu erklären. Die vorliegende Arbeit geht davon aus, dass das Virus über die Zeit pathogener geworden ist. Diese Annahme erklärt jedoch nicht, warum im Nordosten Brasiliens eine fünfmal höhere Zunahme der Mikrozephaliefälle beobachtet wurde, als in den nachfolgenden Ausbreitungsgebieten.“

Prof. Dr. Jan Felix Drexler

Leiter der Arbeitsgruppe Virusepidemiologie am Institut für Virologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, und Mitarbeiter im Schwerpunkt „Neu auftretende Infektionskrankheiten“, Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), Bonn

„Jedes Virus mutiert auch natürlicherweise, wenn es sich in der Bevölkerung ausbreitet. Dies gilt insbesondere für Viren mit RNA-Genomen, wie den Zika-Virus, weil sie einer besonders hohen Mutationsrate unterworfen sind. Das Wissen, welche Veränderungen die Virulenz eines Erregers bestimmen, ist von großer Wichtigkeit. Nur wenn dieses Wissen vorhanden ist, kann man die Bevölkerung entsprechend aufklären und Warnungen aussprechen, die zu Schutzmaßnahmen aufrufen.“

„Eine einzige Mutation kann das sicherlich nicht erklären. Es gibt viele weitere Faktoren, die die (Neuro-)Virulenz bedingen können. Um das abzuschätzen, kann man sich im Falle des Zika-Virus die Frage stellen, warum die meisten Mikrozephalie-Fälle in Nordost-Brasilien auftreten. Der Logik des vorliegenden Papers folgend, müsste die gefährliche Variante des Zika-Virus, die durch die eine Mutation entstanden ist, nur dort zirkuliert haben. Ich wäre da vorsichtig.“

„Die Evidenz deutet darauf hin, dass es viele Kofaktoren gibt, die das Auftreten der Mikrozephalie bedingen können. Diese sogenannten ‚Effect Modifier’ kennen wir aber nicht. Es könnte zum Beispiel sein, dass Infektionen mit anderen Pathogenen, wie zum Beispiel dem Flavivirus Dengue, oder Umwelttoxine die Pathogenität des Zika-Virus verstärken – und damit sind noch nicht einmal mögliche Faktoren des Wirtes, also des Menschen, benannt.“

„Man muss vorsichtig sein, wenn man die Übertragbarkeit auf den Menschen betrachtet. Denn in den allermeisten Fällen hat man keine Proben aus Patienten vom Virus, der die Mikrozephalie auslöst. Die Infektion findet im ersten Trimester statt. Bis zum Ende der Schwangerschaft ist der Virus entschwunden und eine Isolation von Proben ist nicht mehr möglich.“

Auf die Frage: Offenbar ist es den Wissenschaftlern relativ einfach und schnell gelungen hochpathogene Viren im Labor nachzubauen. Inwiefern bergen solche Techniken und vor allem der Fakt, dass dazu nur eine Mutation nötig ist, Gefahren in Bezug auf „Dual Research of Concern“?

„Ja denen ist es gelungen, aber auch vielen anderen Gruppen. Das ist prinzipiell nicht schwierig, aber extrem aufwendig und teuer. Die reversen Genetiksysteme, die zur Herstellung solcher Mutanten verwendet werden, sind nicht für jedermann verfügbar und die Laboratorien, in denen sie zum Einsatz kommen, werden stark kontrolliert.“

Prof. Dr. Silja Vöneky

Professorin für Öffentliches Recht, Völkerrecht, Rechtsvergleichung und Rechtsethik und (Mit-)Direktorin des Instituts für Öffentliches Recht und Völkerrecht, Universität Freiburg

„Viele Forschungsergebnisse und Verfahren können missbraucht werden, nur wenige Forschung fällt aber in den Bereich des ‚dual use research of concern‘, also der Forschung, deren Missbrauch besonders besorgniserregend ist, da dadurch schwerwiegende oder sogar katastrophale Schäden für Menschen oder die Umwelt drohen. Nach allem, was wir wissen, gehört die Forschung, die in dem vorliegenden Science-Artikel beschrieben wird, jedoch genau zu diesem Bereich der Hochrisikoforschung.“

„Weitere Beispiele aus der letzten Zeit von besorgniserregender Hochrisikoforschung waren die bekannten Versuche an Grippeviren im Jahr 2012, bei denen Grippeviren noch gefährlicher gemacht wurden als die Viren, die in der Natur vorkommen; aber auch Versuche, die die Übertragungsmöglichkeit von Krebszellen durch Erkältungsviren (2014) [2] und die Herstellung infektiöser Pferdepockenviren mittels Gensynthese (2017) vgl. [3] zeigten; zudem bestimmte sogenannten Gene-Drive-Versuche, die durch genome editing an Tieren entstehen.“

„Die Missbrauchsmöglichkeiten und Sicherheitsrisiken dieser Art von Forschung müssen –gerade in Zeiten politischer Unruhe und terroristischer Aktivitäten – genau bedacht und analysiert werden. Hier geht es nicht darum, vorschnell Forschung zu verbieten. Es geht auch nicht darum, nachträglich Publikationen zu verhindern, wenn Forschungsergebnisse bereits vorliegen und die Forschung finanziert wurde. Gerade Publikationsverbote bringen, nach allem was wir wissen, keinen Sicherheitsgewinn in unserer Zeit digitaler Vernetzung, sie kommen zu spät und können eher schaden.“

„Wichtiger wären sachangemessene, effiziente präventive Verfahren, bevor diese Art der Forschung durchgeführt und finanziert wird, weil verhindert werden muss, dass Hochrisiko-Forschung missbraucht wird. In dem Bereich der Hochrisikoforschung können präventive Verfahren nicht allein auf der Grundlage freiwilliger Selbstkontrolle der Wissenschaft erfolgen, auch wenn diese Selbstkontrolle in anderen Bereichen der Forschung, die weniger gefährlich sind, ausreicht.“

„Im Kern geht es doch darum: Welche Risiken, auch Missbrauchsrisiken, wollen wir, als Bürger eines Staates, aber auch als Teil der Weltgesellschaft, für welche Vorteile und welche Werte in Kauf nehmen?“

„Aus meiner Sicht sollte es für die wenigen Experimente, die hochriskante Forschung betreffen, in jedem Staat, gerade auch in Deutschland, ein einziges, gesetzlich verankertes Beratungsgremium geben, das konkrete Forschungsvorhaben auch in Bezug auf Missbrauchsmöglichkeiten beurteilt, bevor diese finanziert und durchgeführt werden.“

„Nicht ausreichend sind dagegen für den hier relevanten kleinen Bereich der Hochrisikoforschung Kommissionen, die jetzt an den einzelnen Universitäten in Deutschland eingerichtet werden, weil diese Kommissionen zu wenig spezialisiert sind und sie keine (bundes-)einheitliche Bewertung gleichgelagerter Fälle möglich machen. Diese Kommissionen, die bereits an deutschen Universitäten eingerichtet sind oder entstehen, sollten daher für den hier relevanten kleinen Bereich der Hochrisikoforschung ergänzt werden durch eine zentrale Kommission auf gesetzlicher Grundlage. Das wäre aus meiner Sicht eine wichtige Aufgabe für den neuen Bundestag und die neue Bundesregierung. Der Deutsche Ethikrat hatte dies bereits im Jahr 2014 gefordert (von 2012 bis 2016 war ich selbst Mitglied des Deutschen Ethikrates und Vorsitzende der AG Biosicherheit).“

„Für den Fall, dass dual use research of concern Forschung durchgeführt wird, weil die Vorteile die Risiken überwiegen, ist es wichtig, Fragen der Laborsicherheit, aber auch Warnsysteme bei Unfällen, möglichst staatenübergreifend und effektiv zu verankern. Hier sind die gesetzlichen Regelungen in Europa noch zu lückenhaft und uneinheitlich.“

„Warnsysteme, wenn gefährliche Erreger in die Umwelt kommen, sollten – möglichst EU-weit – eingerichtet werden; bisher sind diese nur in einer EU-Verordnung für die Labore geregelt, die mit dem Erreger der Maul-und-Klauenseuche arbeiten.“

„Ein wichtiger Schritt für zentrale Bereiche der Hochrisikoforschung wäre, einheitliche Standards zu schaffen, das könnte auf internationaler Ebene eine globale Deklaration, beispielsweise der UNESCO oder der WHO (World Health Organisation, Anm. d. Red.) sein, in der sich Staaten auf grundlegende Prinzipien für verantwortungsvolle Forschung in Bereichen der Hochrisikoforschung einigen. Bei der Erarbeitung sollten Forschende, auch Forschungsorganisationen und Staatenvertreter zusammenarbeiten. Langfristig sollte ein völkerrechtlicher Vertrag auch für dual use research of concern Fragen angestrebt werden; dies würde Rechtssicherheit bieten, insbesondere da bei grenzüberschreitenden Schäden Staaten Haftungsrisiken auf der Grundlage von gewohnheitsrechtlichen Regeln ausgesetzt sein können, wenn sie Sorgfaltspflichten verletzen.“

Dr. Thomas Jänisch

Facharzt für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie in der Sektion Klinische Tropenmedizin, Universitätsklinikum Heidelberg

Leiter des Work Packages Kohorten und klinische Forschung, ZIKAlliance Consortium

„Wir sehen derzeit große Unterschiede in der Häufigkeit von mit Zika-Infektionen assoziierter Mikrozephalie und anderen Fehlbildungen, die zum kongenitalen Zika-Syndrom gezählt werden, zwischen Regionen in Brasilien und/ oder zwischen den Ländern in Südamerika/ der Karibik. Falls die in der aktuellen Publikation aus China genannte Mutation stabil in den Genotypen vorhanden ist, die sich in Lateinamerika ausgebreitet haben, können diese Unterschiede durch die Mutation S139N nicht erklärt werden – außer es gibt zusätzliche Faktoren, die einen Einfluss auf das Risiko von Fehlbildungen besitzen. In dieser Publikation wird kein Bezug genommen auf die geographische Variabilität des Risikos für Fehlbildungen innerhalb Lateinamerikas und der Karibik.“

Mögliche Interessenkonflikte

Prof. Dr. Silja Vöneky: „keine“.

Alle: Keine angegeben.

Primärquelle

Yuan L et al. (2017): A single mutation in the prM protein of Zika virus contributes to fetal microcephaly. Science; eaam7120. DOI: 10.1126/science.aam7120.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Saiz JC et al. (2016): Zika Virus: the Latest Newcomer. Front. Microbiol. 7:496. DOI: 10.3389/fmicb.2016.00496.

[2] Maddalo D et al. (2014): In vivo engineering of oncogenic chromosomal rearrangements with the CRISPR/Cas9 system. Nature 18;516(7531):423-7. DOI: 10.1038/nature13902.

[3] Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Virologie (GfV) (o.A.): Herstellung von Pferdepockenvirus mittels Gensynthese.

Weitere Recherchequellen

[1] Pettersson J HO et al. (2016): How Did Zika Virus Emerge in the Pacific Islands and Latin America? mBio; 7(5):e01239-16. DOI: 10.1128/mBio.01239-16.