Erneute Gewichtszunahme nach Absetzen von Tirzepatid

11.12.2023

Übergewichtige profitieren von Abnehmmedikament Tirzepatid

ein Absetzen der Therapie nach 36 Wochen führt laut Studie aber dazu, dass Patientinnen und Patienten wieder zunehmen

unabhängige Forschende sind nicht überrascht und fordern mehr Untersuchungen zum Therapieende

Das Abnehmmedikament Tirzepatid, das auch zur Behandlung von Diabetes zugelassen ist, hilft Übergewichtigen oder adipösen Menschen bei einwöchiger Gabe deutlich bei der Gewichtsreduktion [I]. In einer klinischen Phase-III-Studie wurde nun getestet, inwiefern sich das Gewicht der Probanden verändert, wenn das Medikament nach 36 Behandlungswochen abgesetzt und gegen ein Placebo getauscht wird. Die Probanden nahmen nach dem Wechsel in weiteren 52 Untersuchungswochen wieder an Gewicht zu. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal „Jama“ veröffentlicht (siehe Primärquelle).

Das zweifach wirksame Tirzepatid bindet ähnlich wie Semaglutid und Liraglutid an GLP-1-Rezeptoren, darüber hinaus aber auch an glukoseabhängige insulinotrope Peptid-Rezeptoren. Dadurch hemmt es den Appetit, die Patientinnen und Patienten essen weniger und verlieren an Gewicht. Tirzepatid ist in seiner Wirkung Semaglutid überlegen [II].

In Studien mit Semaglutid wurde bereits untersucht, welchen Effekt das Absetzen nach 20 Wochen Therapie auf das Gewicht der Patientinnen und Patienten hat, die bis dahin kontinuierlich an Gewicht verloren hatten. Der Wechsel von Semaglutid auf ein Placebo führte ebenfalls dazu, dass die Probanden wieder an Gewicht zunahmen [III]. Einen vergleichbaren Effekt beobachteten nun die Autorinnen und Autoren des SURMOUNT-4-Trials mit Tirzepatid.

Die Ergebnisse werfen die Fragen auf, wie lange Patientinnen und Patienten mit Adipositas GLP-1-Agonisten einnehmen müssen, um langfristig von einem positiven Effekt der Medikamente profitieren zu können, beziehungsweise ob und unter welchen Umständen es überhaupt möglich sein wird, die Medikation abzusetzen, ohne dass es zu einer anschließenden Gewichtszunahme kommt.

Übersicht

Prof. Dr. Anja Hilbert, Professor für Verhaltensmedizin und Leiterin der Arbeitsgruppe Verhaltensmedizin, Universitätsklinikum Leipzig, und Wissenschaftliche Co-Direktorin des Integrierten Forschungs- und Behandlungszentrums (IFB) Adipositas-Erkrankungen, Leipzig
Prof. Dr. Stephan Martin, o Chefarzt für Diabetologie und Direktor des Westdeutschen Diabetes- und Gesundheitszentrums (WDGZ),
PD Dr. Isabelle Mack, Bereichsleiterin Ernährung und Gewichtsregulation in Klinik und Forschung, Innere Medizin VI - Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Universitätsklinikum Tübingen
Dr. Ruth Hanßen, Leiterin der Arbeitsgruppe Translationale Stoffwechselforschung, Uniklinik Köln

Statements

Prof. Dr. Anja Hilbert

Professor für Verhaltensmedizin und Leiterin der Arbeitsgruppe Verhaltensmedizin, Universitätsklinikum Leipzig, und Wissenschaftliche Co-Direktorin des Integrierten Forschungs- und Behandlungszentrums (IFB) Adipositas-Erkrankungen, Leipzig

Rebound

„Bei verschiedenen Medikamenten zur Gewichtsreduktion, darunter auch Semaglutid, wurde ein Rebound-Effekt nach dem Absetzen beobachtet – die Patienten nehmen wieder zu. Es ist daher nicht überraschend, dass dies auch bei Tirzepatid der Fall ist. Das Ausmaß der Gewichtszunahme in der Placebo-Bedingung deutet darauf hin, dass Patienten, die neun Monate lang Tirzepatid erhalten haben, etwa zwei Jahre nach dem Absetzen wieder ihr Ausgangsgewicht erreichen werden. Dies bedeutet, dass eine längerfristige Einnahme von Tirzepatid wahrscheinlich wichtig wäre, um nachhaltigere Effekte zu erzielen. Ob dann aber auch die Gewichtserhaltung nach dem Absetzen besser gelingt, kann derzeit ohne weitere Langzeitdaten nicht abgeschätzt werden. Unklar ist auch, ob es interindividuelle Unterschiede in der Gewichtserhaltung nach Absetzen von Tirzepatid gibt.“

Kombination von medikamentöser Therapie mit Verhaltens- und Psychotherapie

„Gemäß der derzeit in Konsentierung befindlichen Revision der evidenzbasierten Leitlinie ‚Prävention und Therapie der Adipositas‘ soll jede medikamentöse Adipositastherapie, also auch die mit GLP-1-Analoga, verhaltenstherapeutisch begleitet werden. Dies wird in der Studie nicht klar beschrieben. Es ist jedoch denkbar, dass Patienten, die durch eine multimodale Verhaltenstherapie ihre Ernährungs- und Bewegungsgewohnheiten erfolgreicher umstellen, langfristig weniger stark wieder zunehmen. Wichtig wäre auch zu wissen, wie groß die Gewichtsreduktion bei multimodaler Verhaltenstherapie mit zusätzlicher Gabe von Tirzepatid ist. Außerdem sollten psychische Effekte bei solch starken Gewichtsabnahmen und Wiederzunahmen in jedem Fall umfassend psychologisch untersucht und gegebenenfalls psychotherapeutisch begleitet werden. Während die in der Studie beschriebenen psychischen Effekte von Tirzepatid positiv sind, wissen wir beispielsweise aus der Adipositaschirurgie, dass starke Gewichtsabnahmen und –wiederzunahmen auch psychische Nebenwirkungen mit sich bringen können.“

Prof. Dr. Stephan Martin

o Chefarzt für Diabetologie und Direktor des Westdeutschen Diabetes- und Gesundheitszentrums (WDGZ),

Absetzen Tirzepatid

„Die Ergebnisse sind alles andere als überraschend, denn bereits bei Semaglutid gibt es mit der STEP4 Studie [1] nahezu identische Ergebnisse. In dieser Studie kam es durch Semaglutid innerhalb von zwanzig Wochen zu einer 10,8-prozentigen Gewichtsreduktion. Anschließend wurden die Teilnehmer zwei zu eins in einem doppelblinden Placebo-kontrollierten Design randomisiert. Während in der Behandlungsgruppe in den 48 Wochen der Studie die Therapie mit Semaglutid fortgeführt wurde, erhielt die andere Gruppe eine Placebopräparat. Während unter Fortführung der Semaglutidtherapie es zu einer weiteren Gewichtsabnahme von minus 7,9 Prozent kam, nahmen die Teilnehmer in der Placebogruppe wieder 6,9 Prozent des Gewichtes zu. Es ist davon auszugehen, dass nach dem Absetzen der Semaglutidtherapie das Ausgangsgewicht nach drei Jahren wieder erreicht wird. Hier muss aber bedacht werden, dass es sich um Studienteilnehmer handelt, die besonders ausgewählt und motiviert sind. Zusätzlich wurden sie hinsichtlich einer Änderung des Lebensstils besonders trainiert. In der täglichen Praxis ist die Betreuung deutlich geringer, sodass es nach dem Absetzen vermutlich schneller zur Gewichtszunahme kommt. Die Studien zeigen somit eindeutig, die ,Wunderspritzen‘ müssen wohl lebenslang genutzt werden.“

Rebound

„Die Wirkung der GLP-Analoga reduziert den Appetit und ändert nicht das Ernährungsverhalten. Insofern ist bei den GLP-1-Agonisten ein solcher Rebound keine Überraschung. Vielmehr gab es Hoffnung, dass durch die doppelte Aktivierung von den GLP-1- und dem GIP-1-Rezeptor, wie es durch Tirzepatid geschieht, eine längerfristige Wirkung vorhanden ist. Diese Hoffnung wurde durch die aktuelle SURMOUNT-4 Studie nicht erfüllt.“

Zeitpunkt des Absetzens

„Ich persönlich habe Zweifel, ob eine noch längere Gabe dieser neuen Medikamente sich wirklich langfristig nach Absetzen auf das Gewicht auswirkt. Vielmehr habe ich eher die Befürchtung, dass durch einen längeren Einsatz die Wirkung der Medikamente nachlässt. Diese Erfahrung haben wir bei Personen mit Typ-2-Diabetes in der Praxis. Dort wirkt Semaglutid am Anfang sehr gut, aber wenn es zu keiner nachhaltigen Änderung des Lebensstils kommt, lässt die Wirkung nach. Ich habe einige Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei denen wir nach zwei oder drei Jahren Semaglutid absetzen, da es keine Wirkung mehr zeigt.“

Kombination von medikamentöser Therapie mit Verhaltens- und Psychotherapie

„Ob man längerfristige Erfolge durch eine psycho- oder verhaltenstherapeutische Begleitung erreicht, ist fraglich, denn entsprechende Programme haben auch keine langfristigen Erfolge gezeigt. Vielleicht sollten wir eher kritisch überlegen, was die wirklichen Gründe für die Adipositas-Epidemie sind. Es gibt viele Wissenschaftler auf der Welt, die das Verteufeln von Fetten und das Propagieren von Kohlenhydraten als wirkliche Ursache ansehen. Das erscheint auch auf physiologischer Ebene sehr plausibel, denn das wesentliche Hormon, das den Fettstoffwechsel reguliert, ist Insulin. Personen, denen Insulin fehlt, nehmen unwillkürlich Gewicht ab, denn Insulin blockiert die Fettverbrennung und fördert die Fettpölsterchen. Zum Beispiel, wenn Kinder Typ-1-Diabetes entwickeln, bei dem der Körper seine Insulin-produzierenden Zellen zerstört, fällt die Erkrankung zuerst durch eine unklare Gewichtsabnahme auf. Bei Adipositas haben wir das Gegenteil, die Betroffenen haben hohe Mengen an Insulin, dessen Produktion durch Zucker und Kohlenhydrate aber auch Obst angeregt wird. Der aktuell angeblich so gesunde Lebensstil mit vielen Kohlenhydraten und fünf Mal am Tag Obst führt die Menschen in die Adipositas. Künstliche Süßstoffe, die in Kombination mit Kohlenhydraten die Insulinspiegel auch nach oben treiben, tun ihr weiteres dazu, dass die Menschen dick werden. Diese unsinnigen Empfehlungen münden im NutriScore: Hier erhalten Gummibärchen ein B und Olivenöl ein E, obwohl wissenschaftlich nachgewiesen wurde, dass Olivenöl vor Herzinfarkten schützt. Wir empfehlen unseren Patienten alles zu meiden, was Insulin anregt – quasi der Low-Insulin-Ansatz. Unsere Erfolge sind mit den Gewichtsabnahmen von Semaglutid vergleichbar und sind wesentlich nachhaltiger.“

PD Dr. Isabelle Mack

Bereichsleiterin Ernährung und Gewichtsregulation in Klinik und Forschung, Innere Medizin VI - Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Universitätsklinikum Tübingen

Absetzen Tirzepatid

„Die aktuelle Datenlage ist in dieser Hinsicht stimmig. GLP-1-Analoga führen zu einer Reduktion von Appetit und Hunger und damit zu einer verringerten Nahrungsaufnahme. Nach Absetzen des Medikaments erhöht sich die Nahrungsaufnahme wieder, was wiederum mit einer Gewichtszunahme einhergeht. Bei vorliegender Studie zeigt die Placebogruppe nach Absetzen des Medikaments eine lineare Zunahme des Gewichts über die Zeit, deren Phase auch nicht am Studienende abgeschlossen scheint. Zum Ende der Studie hat die Placebogruppe immer noch knapp zehn Prozent Gewichtsverlust im Vergleich zum Ursprungsgewicht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass sich das mittlere Gewicht wieder beim Ausgangsniveau einpendeln oder darüber hinaus ansteigen wird. Daten anderer Studien lassen dies erwarten und die noch nicht abgeschlossene lineare Phase deutet stark daraufhin.“

„Bei der Medikamentengruppe stabilisiert sich das Gewicht bei 64 Wochen. Das heißt, dass Energieaufnahme und Energieabgabe in einem Gleichgewicht stehen. Dies ist bei knapp minus 26 Prozent des ursprünglichen Körpergewichts erreicht. Damit kommen wir bei der medikamentösen Gewichtsabnahme in Dimensionen, die wir aus der Adipositaschirurgie kennen. Somit haben wir jetzt und vor allem in der Zukunft mehr Möglichkeiten, die Adipositas individuell und patientenorientiert zu behandeln.“

Auf die Frage, ob die Umstellung auf Placebo nach 36 Wochen zu früh war:
„Diese Frage zu beantworten wäre reine Spekulation. Wir stehen erst am Anfang. Klar ist, dass bei einem Verlust von 25 Prozent des ursprünglichen Körpergewichts die Nahrungsaufnahme langfristig drastisch reduziert werden muss, wenn das Gewicht gehalten werden soll. Das bedeutet eine grundlegende Veränderung des Ess- und Ernährungsverhaltens. Das ist anstrengend. Möglicherweise könnte eine niedrige Dosis mit einer intensiven Lebensstilintervention kombiniert werden. Somit könnte eine langfristige Lebensstilumstellung erleichtert werden. Aber das ist zu diesem Zeitpunkt Spekulation und es ist nicht klar, ob das funktionieren würde. Möglicherweise gibt es auch eine Subgruppe, die dauerhaft nach Adipositasmedikation ihr Gewicht stabilisiert. Die Hoffnung ist aber nicht sehr groß, da wir es schon längst bemerkt hätten. Der Körper lässt sich einfach nicht gern austricksen, wenn es an sein Gewicht geht.“

Kombination von medikamentöser Therapie mit Verhaltens- und Psychotherapie

„An dieser Stelle möchte ich darauf hinweisen, dass die Placebogruppe wie die Interventionsgruppe auch eine Lebenstilintervention zusätzlich erhalten haben. Dabei wurden ein tägliches Defizit von 500 Kilokalorien pro Tag und 150 Minuten körperliche Bewegung empfohlen. Nicht jede Person mit Übergewicht oder Adipositas braucht eine psychotherapeutische Behandlung. Von einer interdisziplinären Lebensstilintervention mit den Schwerpunkten Ernährung, Bewegung und Verhaltensänderung können die meisten Patient*innen profitieren.“

Dr. Ruth Hanßen

Leiterin der Arbeitsgruppe Translationale Stoffwechselforschung, Uniklinik Köln

Absetzen Tirzepatid

„Eine vorherige Studie mit dem GLP-1-Analogon Semaglutid, welches einen ähnlichen Wirkmechanismus wie Tirzepatid hat, hat gezeigt, dass die Teilnehmenden im Durchschnitt wieder substanziell an Gewicht zunehmen, wenn das Medikament abgesetzt wird [1]. Somit war auch bei dem dualen Agonisten Tirzepatid im Durchschnitt eine erneute Gewichtswiederzunahme nach Absetzen der Medikation erwartbar.“

Auf die Frage, ob ein Absetzen von GLP-1-Analoga immer zu einem Rebound führen wird:
„Diese Frage ist aufgrund der mir vorliegenden Publikation nicht klar beantwortbar. Wir sehen, dass im Durchschnitt das Gewicht nach Absetzen von Tirzepatid wieder substanziell ansteigt. 16,6 Prozent der Teilnehmenden konnten jedoch auch eine mindestens 80-prozentige Gewichtsreduktion beibehalten trotz Absetzen der Medikation. Diese Zahlen decken sich mit den Zahlen zum erneuten Gewichtsanstieg nach diätetischer Gewichtsreduktion in der Literatur: Hier können auch nur 16 bis 20 Prozent der Betroffenen eine Gewichtsreduktion von mindestens zehn Prozent des Ausgangsgewichts längerfristig beibehalten. Das bedeutet, dass es sowohl bei der Lebensstilintervention als auch der medikamentösen Therapie eine Varianz in der Gewichtswiederzunahme gibt und manche Menschen mehr und manche Menschen weniger wieder zunehmen. Basierend auf den dargestellten Durchschnittswerten ist eine Vorhersage, ob bei einer individuellen Person nach Absetzen der Medikation das Gewicht wieder ansteigt, nicht möglich – die Wahrscheinlichkeit ist jedoch hoch.“

„Wünschenswert wäre eine klarere Darstellung möglicher Subgruppen, zum Beispiel ob der initiale Gewichtsverlust einen Einfluss auf den Gewichtsverlauf nach Absetzen der Medikation hat. Um langfristig mit und für Patienten die (Dauer der) Therapie planen zu können, müssen wir verstehen, welche Patienten ein hohes und welche ein niedrigeres Risiko einer erneuten Gewichtszunahme haben und welche Faktoren dazu beitragen, das reduzierte Gewicht halten zu können.“

Zeitpunkt des Absetzens

„Zum aktuellen Zeitpunkt haben wir meines Wissens nach keine publizierten Daten dazu, wie lange und bei welchem Patienten eine Pharmakotherapie mit einem GLP-1-Analogon (wie Semaglutid; Anm. d. Red.) oder dualen Agonisten (wie Tirzepatid; Anm. d. Red.) erfolgen muss, um eine nachhaltige Gewichtsreduktion erreichen zu können – falls dies überhaupt (bei allen) möglich ist. GLP-1-Analoga und duale Agonisten haben die Adipositastherapie revolutioniert, da wir endlich ein (bei fast allen Patienten) wirksames Medikament für die Gewichtsreduktion haben. Im nächsten Schritt müssen wir erforschen, wie wir diese Medikamente am effektivsten einsetzen: bei welchen Patienten mit welchen Merkmalen für welche Dauer – und wie wir die begleitende Therapie und Nachsorge gestalten.“

Kombination von medikamentöser Therapie mit Verhaltens- und Psychotherapie

„Unabhängig vom Einsatz von Medikamenten ist die Kombination aus Ernährungs-, Bewegungs-, und Verhaltenstherapie immer effektiver für die Gewichtsreduktion als der einzelne Einsatz einer dieser Therapiebausteine. Somit sollte die multimodale Therapie zur langfristigen Lebensstiländerung auch ein Verhaltenstraining enthalten.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Anja Hilbert: „Ich erhielt zur Durchführung von Studien zu Essstörungen und Adipositas Drittmittel vom Bundesministerium für Bildung und Forschung, von der Deutschen Forschungsgemeinschaft und der Roland Ernst Stiftung für Gesundheitswesen; Honorare für Bücher über die Therapie von Essstörungen und Adipositas von Hogrefe und Kohlhammer; Honorare für Workshops und Vorträge zu Essstörungen und Adipositas und deren Therapie; Honorare als Herausgeberin des International Journal of Eating Disorders und der Zeitschrift Psychotherapeut; Honorare als Gutachterin vom Mercator Research Center Ruhr, Oxford University Press, der Deutschen Gesellschaft für Ernährung und des King`s College London; sowie Honorare als Beraterin für WeightWatchers, Zweites Deutsches Fernsehen und Takeda.“

Prof. Dr. Stephan Martin: „Ich habe die Forschung der Firmen Almased, Fractyl, Bayer, ACE unterstützt. Bei Folgenden Firmen habe ich Vorträge gehalten: Abbott, AstraZeneca, BMS, Roche-Diagnostics, Almased, Boehringer Ingelheim, Falk Foundation e.V., Finanzministerium NRW, Abbott, MedUpdate, Streamedup, Apothekerverband, Bund Deutscher Internisten (BDI), Sana Kliniken Deutschland, Wort und Bild Verlag. Bei folgenden Firmen habe ich eine Beratertätigkeit: AstraZeneca, Almased, Bayer, Central Versicherung, AXA Versicherung, Bundesministerium für Arbeit und Soziales, Fractyl, KV Nordrhein.“

PD Dr. Isabelle Mack: „Ich habe keine Interessenkonflikte.“

Dr. Ruth Hanßen: „Ich habe Referentengehalte (Referentenhonorar 04/2023) und geldwerte Leistungen (Finanzierung für Fortbildungsteilnahme 12/2023) von Novo Nordisk erhalten. Ich habe Referentengehalte von Access-Neuroscience erhalten (April 2023).“

Primärquelle

Aronne LJ et al. (2023): Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity – The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. DOI: 10.1001/jama.2023.24945.

Literaturstellen, die von den Expertinnen und Experten zitiert wurden

[1] Rubino D et al. (2021): Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. DOI: 10.1001/jama.2021.3224.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Jastreboff AM et al. (2022): Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038

[II] Frias JP et al. (2021): Tirzepatide Versus Semaglutide Once Weekly in Patients With Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine DOI: 10.1056/NEJMoa2107519.

[III] Rubino D et al. (2021): Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. DOI:10.1001/jama.2021.3224.