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12.07.2021

"Entzündungs-Uhr" soll Risiko für altersbedingte Krankheiten voraussagen

Anlass

Die Bedeutung des Immunsystems für die Erhaltung unserer Gesundheit ist seit Jahrhunderten bekannt. Doch erst in den vergangenen Jahrzehnten entdeckten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, dass bestimmte Entzündungsreaktionen des Immunsystems insbesondere bei älteren Menschen vermehrt und chronisch vorkommen. Die Fachwelt kreierte dafür den Begriff „inflammaging“, zu Deutsch: Entzündungsaltern [I]. Durch diese diffuse Reaktion der Immunabwehr steigt die Wahrscheinlichkeit, an Krebs, Herz-Kreislauf-Leiden oder Demenz zu erkranken [II][III].

Um das Risiko für derlei Beschwerden früher einschätzen zu können, haben Forschende um David Furman vom Buck Institute for Research on Aging (USA) eine auf künstlicher Intelligenz beruhende „inflammatory aging clock“ entwickelt (siehe Primärquelle). Diese „iAge“ genannte „Entzündungs-Uhr“ berücksichtigt verschiedene Biomarker, die die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in rund 1000 Blutproben ausfindig gemacht haben und deren Existenz beziehungsweise Konzentration auf akute oder künftige Entzündungsreaktionen hinweisen können. Die Studienergebnisse sind am 12.07.2021 im Fachblatt „Nature Aging“ veröffentlicht worden. Die untersuchten Blutproben stammen von Personen im Alter von 8 bis 96 Jahren und wurden zwischen 2007 und 2016 im Rahmen des „Stanford 1000 Immunomes Projects“ entnommen.

Die Werte der identifizierten Biomarker im Blut schwanken je nach Alter. Bei einigen Menschen steigen die Werte früher, bei anderen später. iAge soll das Alter des Patienten beschreiben, das aus dem Entzündungszustand des Immunsystems vorhersagbar ist. Die Studienautoren fanden heraus, dass Menschen mit einem höheren iAge Muster altersbedingter systemischer Entzündungen früher zeigen und damit auch eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, bestimmte Erkrankungen zu entwickeln, einschließlich verminderter Immunität, Herz-Kreislauf-Schwächen oder Gebrechlichkeit in jüngerem Alter.

Ein besonderer Beschleuniger der iAge-Uhr war den Autoren zufolge das Chemokin CXCL9, ein Protein, das normalerweise zur Aktivierung von T-Zellen im Immunsystem beiträgt. Im Alter wird CXCL9 aber vermehrt freigesetzt und fördert den Stopp der Zellteilung (Seneszenz), wodurch zum Beispiel die Funktion der Blutgefäße behindert wird.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass ihre iAge-Uhr eine neue Methode zur Identifizierung von Personen bietet, bei denen das Risiko besteht, altersbedingte Krankheiten und einen immunologischen Verfall zu entwickeln. Sie schlagen daher CXCL9 und andere iAge-Proteine als potenzielle neue Behandlungsziele vor.

Das SMC hat Experten gebeten, diese Studie einzuschätzen und zu erläutern, welche potenziellen Therapieoptionen daraus erwachsen könnten.

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Helmut Frohnhofen, Leitender Arzt Altersmedizin, Universitätsklinikum Düsseldorf
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  • PD Dr. Christian Kosan, Leiter der Arbeitsgruppe Transkriptionsregulation am Institut für Biochemie und Biophysik, Friedrich-Schiller-Universität Jena
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  • Prof. Dr. Cornel C. Sieber, Direktor des Instituts für Biomedizin des Alterns, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, und Chefarzt der Klinik für Innere Medizin, Kantonsspital Winterthur, Schweiz
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Statements

Prof. Dr. Helmut Frohnhofen

Leitender Arzt Altersmedizin, Universitätsklinikum Düsseldorf

„Eine der Kernfragen der Humanbiologie ist das Verstehen, warum wir altern. Die alltägliche Erfahrung zeigt, dass der Unterschied zwischen kalendarisch gleich alten Individuen ganz erheblich sein kann. Umgangssprachlich werden solche Personen oft als biologisch deutlich jünger bezeichnet. Spannend ist die Frage, ob es Biomarker gibt, die schon frühzeitig den Alternsprozess anzeigen und zwischen kalendarischem und biologischem Alter unterscheiden können. Solche Biomarker werden auch als ,clock‘ bezeichnet. Darüber hinaus wäre die Möglichkeit eines frühzeitigen Erkennens von schnellem Altern und des frühen Aufdeckens von Krankheitsentwicklungen mit der Möglichkeit der präventiven Intervention mit dem Ziel einer günstigen Einflussnahme auf das Altern eine der Konsequenzen.“

„Das Vorgehen zur Identifikation solcher Biomarker besteht methodisch aus mehreren Schritten. Der erste Schritt ist die Identifikation von solchen Biomarkern und deren Assoziation mit Alter, Lebensspanne oder Krankheiten. Dabei können solche Biomarker aus dem Blut oder aus unterschiedlichen Geweben von Versuchstieren und Menschen gewonnen werden. In Querschnittsuntersuchungen kann dann nach Assoziationen solcher Biomarker zum Beispiel mit Krankheiten gesucht werden. Assoziationen beweisen noch keine Kausalität. Kausalität fordert ein klares Modell bezüglich des Wirkungsmechanismus, longitudinale Studien mit harten Endpunkten wie Mortalität oder Morbidität und der Nachweis der Reaktion eines Biomarkers auf eine gezielte Intervention.“

„Ein Beispiel für einen solchen Biomarker ist das Ausmaß der Methylierung der DNA. In zahlreichen Studien wurden solche Biomarker – etwa ,Hannum clock‘ oder ,Horvath clock‘ – identifiziert und ihre Assoziationen mit Altern untersucht. Longitudinalstudien sind in diesem Kontext aufgrund des damit verbundenen Aufwandes deutlich seltener, bieten aber einen sehr wertvollen Erkenntnisgewinn hinsichtlich der Relevanz von Biomarkern.

„Ein anderer Biomarker ist die Aktivierung des Immunsystems mit Ausbildung einer chronischen Entzündung. Epidemiologische Studien belegen eine Assoziation von chronischer Entzündung mit Krankheiten wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen einschließlich der Entwicklung einer Demenz. Ein chronischer Entzündungsprozess ist zudem mit zahlreichen Veränderungen auf zellulärer und molekularer Ebene assoziiert. Zudem wird ein solcher chronisch-entzündlicher Prozess im Gegensatz zu einer akuten Entzündung durch ,sterile’ physikalische, chemische oder metabolische Faktoren initiiert.“

„In diesem Kontext ist die Untersuchung von Sayed et al. sehr interessant. Die Forscher identifizierten mithilfe künstlicher Intelligenz einen inflammatorischen Biomarker für Altern und überprüften dessen Validität an einem Kollektiv von 1001 Personen mit breiter Altersspanne (8-96 Jahre), von denen vor mehr als zehn Jahren biologische Proben asserviert wurden. Als robustester Biomarker dieses als iAge bezeichneten Konstruktes erwies sich das Interferon assoziierte Chemokin CXCL9. Hier fanden die Forschen Assoziationen mit Multimorbidität, und Mortalität. Dieser Biomarker könnte daher als biologisches Surrogat für gesundes Altern dienen.“

„Hier zeigte eine signifikante Assoziation zwischen iAge und zahlreichen Phänotypen des Alterns. Im Gegensatz zu anderen ,clock‘-Biomarkern konnte für iAge jedoch experimentell eine günstige Beeinflussung phänotypischen Alterns gezeigt werden. Das ist neu und eröffnet viele Möglichkeiten. Damit ergibt sich auch die Möglichkeit, therapeutische Ansätze schon früh hinsichtlich eines zu erwartenden Effektes auf das Altern anhand diese Biomarkers abzuschätzen.“

„Dieser Biomarker scheint geeignet, die entzündliche Last eines Patienten abzuschätzen und Rückschlüsse auf den gesamten Gesundheitszustand zu ermöglichen. Unter der Subgruppe gesunder Personen könnten diejenigen identifiziert werden, die bei noch fehlenden konventionellen Risikofaktoren ein erhöhtes Krankheitsrisiko in sich tragen. Hier würde Prävention greifen, deren Effekte durch eine Verlaufskontrolle dieses Biomarkers dokumentiert werden könnte. Prävention ist eine der wichtigsten Säulen in unserem Gesundheitssystem und von enormer Relevanz für den Einzelnen aber auch für die Gesellschaft.“

PD Dr. Christian Kosan

Leiter der Arbeitsgruppe Transkriptionsregulation am Institut für Biochemie und Biophysik, Friedrich-Schiller-Universität Jena

„Sayed und Mitarbeiter haben in ihrer Studie neue Biomarker für die Vorhersagen altersbedingter Erkrankungen vorgestellt. iAge nutzt Signalmoleküle – Zytokine – im Blut zur Bestimmung altersrelevanter Faktoren. Sie nutzen neue ,deep learning‘-Verfahren, um hier die relevanten Faktoren zu identifizieren. Ein großer Vorteil von iAge ist eine schnelle, kostengünstige und genau Bestimmung der zu messenden Faktoren, was diese Methode zu einem interessanten diagnostischen Kandidaten macht.“

„Es werden 50 unterschiedliche Zytokine im Blut gemessen und mittels ,deep learning‘-Verfahren analysiert. Die Studie von Sayed und Mitarbeitern untersucht die Veränderung der Zytokinexpression in unterschiedlichen Altersgruppen. Zytokine sind die Botenstoffe des Immunsystems, die auf akute, aber auch andauernde (chronische) Veränderungen reagieren. Dies geht einher mit einer Anpassung des Immunsystems im Alter, was ein erhöhtes Risiko für altersbedingte Krankheiten mit sich bringt (Krebs, Herz- Kreislauf-Erkrankung, neurodegenerative Erkrankungen). Die Arbeitsgruppe verwendet ein Verfahren (,guided auto-encunter‘ (GAE)), das ihnen ermöglicht, den Hintergrund und nicht relevante Daten zu minimieren. Sie zeigen, dass sie so eine deutlich genauere Korrelation zum chronologischen Alter erhalten als mit alternativen Analyseverfahren (wie zum Beispiel Elastic Net, Gradient Boosting Decision Tree und principal-component). Dies ermöglicht ihnen, eine genauere Vorhersage für altersbedingte Erkrankungen zu machen. Durch ihr Verfahren konnten sie CXCL9 und Lif-Biomarker (Leukemia inhibitory factor, Anm. d. Red.) für kardiovaskuläre Erkrankungen identifizieren. Allerdings werden keine Aussagen über andere altersbedingte Erkrankungen gemacht, die auch mit Fehlfunktionen des Immunsystems assoziiert sind.“

„Diese Methode bietet im Vergleich zu anderen ,biologischen Uhren‘ (Genexpression, epigenetische Marker oder auch Immunzellen) den Vorteil, dass die zu messenden Parameter schnell, kostengünstig und relativ einfach gewonnen werden können. Mithilfe des Luminex-Verfahren können Zytokine standardisiert sehr zuverlässig und genau gemessen werden. Allerdings ist schwer vorherzusagen, ob die hier gezeigten Daten in der Praxis wirklich genutzt werden können, da diese Experimente unter sehr standardisierten Versuchsbedingungen gewonnen wurden, die nicht überall gewährleistet werden können. Auch ist fraglich, ob sich die durch statistische Verfahren ermittelten Ergebnisse auch in einem Individuum mit der gleichen Genauigkeit gemessen und exakt bestimmt werden können. Dies müsste durch Feldstudien zunächst überprüft werden.“

„Die Personengruppe, die für diese Untersuchungen ausgewählt wurden, erfüllen bestimmte Kriterien, um überhaupt in die Studie eingeschlossen zu werden (Alter, Geschlecht, Gesundheitszustand). Dies kann die Aussagekraft etwas limitieren. Die Gruppe der über 100-Jähringen, die nicht aus der gleichen Kontrollgruppe stammen, zeigte zum Beispiel einen niedrigeren ,inflammtory clock-Index‘, was die Autoren auf die Besonderheit des hohen Alters (über 100 Jahre) zurückführen, was aber auch auf die Gruppe selbst und die Probenanalyse zurückzuführen sein kann. Um die Daten zu validieren, sollten vergleichenden Studien an anderen Zentren (mit anderen Personengruppen) weltweit durchgeführt werden.“

„CXCL9 ist ein pro-inflammatorisches Chemokin, das von Makrophagen produziert wird und in dieser Studie stark mit iAge korreliert. Allerdings ist anzumerken, dass eine Reihe anderer pro-inflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-1beta, tumor necrosis factor-α, und das C-reactive Protein, die in anderen Studien als altersabhängige Zytokine gezeigt worden sind [1], hier nicht oder nur kaum verändert sind. Diese Tatsache ist etwas erstaunlich und hierfür fehlt auch eine plausible Erklärung. Allerdings könnte dies auf die Personengruppe der Studie oder die verwendete ,deep learning‘-Methode zurückzuführen sein, da so vermeidlich nicht relevante Faktoren herausgefiltert werden können, dies kann so auch zu Fehlinterpretationen führen. Die Autoren zeigen eine klare Korrelation zu vaskulären Erkrankungen und konnten auch experimentelle Nachweise liefern, dass CXCL9 eine Funktion im kardiovaskulären System hat. Sie ziehen die Schlussfolgerung, dass CXCL9 ein wichtiger prognostischer Marker für kardiovaskuläre Erkrankungen im Alter sein kann. Interessant wäre hier auch, ob auch junge Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen eine erhöhte Expression von CXCL9 aufweisen, das würde ihre Aussage unterstreichen.“

Prof. Dr. Cornel C. Sieber

Direktor des Instituts für Biomedizin des Alterns, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, und Chefarzt der Klinik für Innere Medizin, Kantonsspital Winterthur, Schweiz

„Es gibt über 100 Alternstheorien. Die meisten sind im Tiermodell erforscht (zum Beispiel an C. elegans oder dem Nackmull). ,Normal aging‘ beim Menschen besteht parallel zu mit dem Alter zunehmender Multimorbidität und dem Frailty-Syndrom. Das Auseinanderhalten wie auch deren Interaktion ist schwierig und schlecht erforscht. Hochaltrigkeit beim Menschen wird vorrangig in mediterranen Ländern sowie auf einigen Inseln in Japan beobachtet. Vieles hat dabei mit Ernährung, Bewegung und sozialen Interaktionen zu tun, den drei Hauptfaktoren für erfolgreiches Altern beim Menschen. Hierbei spielen anti-oxidative Mechanismen sicher eine große Rolle. Niederschwellige Entzündung als ,Driver‘ für Altern wird schon länger beschrieben und somit kommt dem Immunsystem eine führende Rolle zu. Claudio Franceschi aus Bologna hat dafür den Begriff des „Inflammaging“ kreiert (er hat auch Biomaterial für die hier zu besprechende Arbeit geliefert).“

„Die Blutproben wurden innerhalb des Standford 1000 Immunomes Projektes von 2007 bis 2016 genommen, also nicht wirklich vor kurzer Zeit. Die Beschreibung der ,inflammatory aging clock' (iAge) ist aber sicher interessant, wohl auch in Anlehnung an andere interne Uhren (Chronobiologie). Die Benutzung ist differenzierter und es ist ein moderner Statistikansatz mit ,deep learning‘ und künstlicher Intelligenz. Final bleibt es aber bei einer Modellierung einer großen Anzahl von Biomarkern, wie auch schon anderweitig geschehen. Interessant und auch innovativ ist hier die Konzentration auf immunologische Biomarker.

„Das Chemokin CXCL9 zeigt hierbei ein speziell interessantes ,Signal‘, als es mit kardialem Altern und Endothelfunktion zusammenhängt, denn durch ,silencing‘ können solche Alterungsphänomene im Tiermodell revertiert werden (durch Ausschalten des Gens konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass Alterungsprozesse aufgehalten werden; Anm. d. Red.). Solche Revertierungen von Alterungsvorgängen wurden aber auch schon für andere Substanzen oder Enzyme (zum Beispiel SOD) im Tiermodell gezeigt. Die Konklusion in Verbindung mit dem klinischen Frailty-Syndrom (Gebrechlichkeitssyndrom; Anm. d. Red.) ist recht ,mager‘, weil hierfür nur ein kleines Kollektiv (Subgruppe) getestet wurde und ,Frailty' auch nur rudimentär durch einen funktionellen Test etabliert wurde. Die Konklusionen hier finde ich zu optimistisch beschrieben.

„Zusammenfassend ist es ein wirklich sauber und sehr gut beschriebenes Set von Versuchen in einem altersmäßig breit untersuchten Kollektiv. Die Konzentration auf immunologische Phänomene von Alterung sind sinnvoll und wichtig, per se aber nicht ganz neu. Die Beschreibung einer ,inflammatory aging clock‘ (iAge) ist sicher hoch relevant, auch im Hinblick auf neue Forschungslinien. Das Chemokin CXCL9 für vaskuläres Altern ist interessant und auf jeden Fall ein Ausgangspunkt für künftige wichtige Arbeiten.“

„Hier wird eine Brücke geschlagen von der Analyse dieser breit angelegten Biobank zu klinischen Phänomenen wie Multimorbidität und dem ,Frailty-Syndrom'. Mit den vorhandenen Daten und der kleinen Kollektivgröße ist es aber zu hypothetisch. Hier braucht es sicherlich mehr Daten, um die erfolgten Schlüsse zu ziehen.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Alle: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Sayed et al. (2021): An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks human multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging. Nature Aging. DOI: 10.1038/s43587-021-00082-y

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Michaud M et al. (2013): Proinflammatory cytokines, aging, and age-related diseases. J Am Med Dir Assoc.14 (12): 877-82. DOI: 10.1016/j.jamda.2013.05.009.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Franceschi C et al. (2006): Inflamm-aging: An Evolutionary Perspective on Immunosenescence. NYAS. 908(1); 244-254. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x.

[II] Vasto S et al. (2007): Inflammatory networks in ageing, age-related diseases and longevity. Mechanisms of Ageing and Development. 128(1); 83-91. DOI: 10.1016/j.mad.2006.11.015.

[III] Giunta B et al. (2008): Inflammaging as a prodrome to Alzheimer's disease. Journal of Neuroinflammation. 5(51). DOI: 10.1186/1742-2094-5-51.