Effekt von Semaglutid auf kardiovaskuläre Erkrankungen
- Semaglutid reduziert das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Übergewichtigen ohne Diabetes
- klinische Studiendaten des SELECT-Trials nun veröffentlicht
- Experten begrüßen die Studiendaten und die Wirkung von Semglutid auf die kardiovaskuläre Gesundheit
Das Diabetes- und Abnehmmedikament Semaglutid reduziert das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas nach einer Anwendungsdauer von 33 Monaten um 20 Prozent, auch wenn diese nicht an Diabetes erkrankt sind. Zu diesem Ergebnis kommen die Autorinnen und Autoren der von Novo Nordisk finanzierten SELECT-Studie [I], deren Ergebnisse bereits Anfang August in einer Pressemittelung des Unternehmens vorgestellt wurden [II] und nun im Fachjournal „The New England Journal of Medicine“ veröffentlicht wurden (siehe Primärquelle).
Die Forschenden untersuchten über 44 Jahre alte Patientinnen und Patienten, die sowohl eine kardiovaskuläre Erkrankung als auch einen Body-Mass-Index über 26, jedoch kein Diabetes hatten. Der eine Studienarm mit 8803 Probanden erhielt einmal wöchentlich subkutan eine Semaglutid-Dosis von 2,4 Milligramm, der andere Studienarm mit 8801 Probanden ein Placebo-Präparat. Nach einer durchschnittlich Nachbeobachtungszeit von 39,8 Monaten verringerte die Einnahme von Semaglutid im Vergleich zu Placebo das Risiko, einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt oder einen nicht-tödlichen Schlaganfall zu erleiden oder aufgrund eines kardiovaskulären Problems zu versterben.
Übergewicht und Adipositas sind bekannte Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall. Die Reduktion dieses Risikos ist neben der Gewichtsreduktion ein zusätzlicher positiver Effekt von Semaglutid. Allerdings ist bisher unklar, über welchen Mechanismus das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen gesenkt wird – als Nebeneffekt der Gewichtsabnahme oder als direkter Effekt des Medikaments auf das Herz-Kreislauf-System.
Die positive Wirkung von Semaglutid oder anderen GLP-1-Rezeptor-Agonisten auf die kardiovaskuläre Gesundheit konnte bereits zuvor in Studien mit Menschen, die an Diabetes leiden, gezeigt werden [III] [IV]. Für den Wirkstoff Tirzepatid stehen diese Daten noch aus. Tirzepatid, welches diese Woche von der US Lebens- und Arzneimittelbehörde FDA als Abnehmmedikament bei übergewichtigen und adipösen Personen zugelassen wurde [V], erzielte in klinischen Studien eine größere Gewichtsreduktion als Semaglutid in anderen Studien. In Europa ist Tirzepatid bisher allerdings nur zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen.
Den Effekt und die Relevanz der Studienergebnisse sowie die mögliche Wirkungsweise von Semaglutid auf die kardiovaskuläre Gesundheit schätzen Forschende in den nachfolgenden Statements ein.
- Prof. Dr. Alexander Bartelt, Leiter der Forschungsgruppe für Kardiovaskulären Stoffwechsel, Klinikum der Universität München (LMU)
- PD Dr. Timo Müller, Kommissarischer Direktor und Leiter der Abteilung für Molekulare Pharmakologie, Institut für Diabetesforschung, Helmholtz-Zentrum München
- Prof. Dr. Andreas Zeiher, Außerordentlicher Professor für Kardiologie, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main
- Prof. Dr. Stefan Störk, Oberarzt der Medizinischen Klinik und Poliklinik I sowie Leiter des Departments Klinische Forschung und Epidemiologie am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz, Universitätsklinikum Würzburg
Statements
Prof. Dr. Alexander Bartelt
Leiter der Forschungsgruppe für Kardiovaskulären Stoffwechsel, Klinikum der Universität München (LMU)
„Die Behandlung von übergewichtigen Patienten ohne Diabetes mit Herz-Kreislaufvorerkrankungen mit Semaglutid für circa drei Jahre hat dazu geführt, dass die Patienten etwa 15 Prozent ihres Gewichts verloren haben und circa 20 Prozent weniger Schlaganfälle und Herzinfarkte erlitten – und das, ohne dass schwere Nebenwirkungen auftraten.“
„Insgesamt verbessert die Behandlung und die damit verbundene Gewichtsreduktion den Stoffwechsel und reduziert damit kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Blutfette, Blutdruck und Entzündungsmediatoren. Die Therapie ist für die Patienten leicht durchführbar und liefert sehr gute Ergebnisse.“
„Patienten, die schnell viel Gewicht verlieren müssen, bleibt oft nur ein chirurgischer Eingriff. Eine Ernährungsumstellung ist oft schwierig durchzuhalten und erzielt nicht die gewünschten Ergebnisse. Durch die Behandlung mit Semaglutid stehen den Patienten nun mehr und bessere Optionen zur Verfügung, um erstmal eine große Menge Gewicht zu verlieren. Im Anschluss kann der Lebenswandel unterstützen, das neue Gewicht zu halten.“
PD Dr. Timo Müller
Kommissarischer Direktor und Leiter der Abteilung für Molekulare Pharmakologie, Institut für Diabetesforschung, Helmholtz-Zentrum München
„Semaglutid verbesserte in dieser Studie den ‚Primary cardio vascular (CV) composite endpoint‘ (Tod durch kardiovaskuläres Ereignis, Herzversagen, Tod im Allgemeinen) mit einer Hazzard-Ratio (HR) von 0,8 (p<0.001), was sehr beachtlich und relevant ist. Die Daten sind im Großen und Ganzen vergleichbar mit den CV-Outcome-Trials von Liraglutid 1,8 Milligramm [1] [2], Semaglutid mit 0,5 und 1,0 Milligramm [3] und oralem Semaglutid [4] in Patienten mit Typ-2-Diabetes. Wichtig zu beachten ist, dass die Effektstärke dieser unterschiedlichen Studien nicht direkt vergleichbar ist, weil hier eine andere Patientengruppe (Typ-2-Diabetiker) angeschaut wurde. In dieser Studie wurden solche Patienten (Typ-2-Diabetiker) ausgeschlossen. Was sich aber sicher sagen lässt ist, dass die Behandlung von adipösen Patienten mit Semaglutid 2,4 Milligramm sicher für CV-Risikopatienten ist und positive Effekte auf das Herz-Kreislauf-System hat, ähnlich den Effekten, die auch mit Liraglutid und Semaglutid in Typ-2-Diabetikern beobachtet wurden. Erwähnenswert ist, dass sich genau wie in bisherigen CV-Trials auch hier gezeigt hat, dass die Herzfrequenz etwas steigt. In bisherigen CV-Trials steigerte der GLP-1-Rezeptoragonist die Herzfrequenz um etwa ein bis drei Schläge pro Minute, was auch hier beobachtet wurde (plus drei Schläge pro Minute). Die Ergebnisse zeigen also, dass die Behandlung adipöser Patienten mit Semaglutid 2,4 Milligramm zu keinen wesentlich größeren CV-Risiken führt als die Behandlung mit Semaglutid 0,5 oder 1,0 Milligramm. Die beobachteten Nebenwirkungen waren auch in diesem Trial vorwiegend gastrointestinaler Natur, was sich mit den Ergebnissen der bisherigen CV-outcome-Trials deckt.“
Mechanismus des Effekts
„Worauf der Effekt zurückzuführen ist, lässt sich nur schwer sagen, da der Gewichtseffekt nicht herausgerechnet werden kann. GLP-1-Mimetika (Mimetika sind chemische Verbindungen, die an den gleichen Rezeptor binden wie der eigentliche Wirkstoff, Anm. d. Red.) haben auch positive Effekte auf das Herz-Kreislauf-System, welche nicht vom Gewichtsverlust abhängig sind [5] [6] [7] [8] [9] [10].“
Aufwand-Nutzen-Verhältnis
„Ebenfalls lässt sich nur schwer sagen, inwiefern die 33-monatige Behandlung im Verhältnis zum Ergebnis steht, da wir nicht wissen, wie die Ergebnisse aussehen würden, wenn man deutlich länger behandeln würde. Die Ergebnisse sind jedoch vergleichbar mit den bisherigen CV-outcome-Trials und belegen zweifelsfrei, dass die Behandlung dieser Patientenkohorte mit Semaglutid 2,4 Milligramm sicher ist und das CV-Risiko senkt.“
Auf die Frage, welche alternativen Methoden den Patienten und Patientinnen zur Verfügung stehen:
„Der CV-outcome-Trial des dualen GIP- und GLP-1-Rezeptor-Agonisten Tirzepatid (SURPASS-CVOT) wird hier Antworten geben. Dieser ist jedoch noch nicht publiziert.“
Prof. Dr. Andreas Zeiher
Außerordentlicher Professor für Kardiologie, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main
Zur Studie
„Es handelt sich hierbei um eine herausragende Studie, die erstmals an 17.600 Patienten untersucht, ob 2,4 Milligramm Semaglutid pro Woche bei Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit) und Übergewicht (BMI größer 27, im Mittel 33 Monate), aber ohne Diabetes (wofür Semaglutid ja zugelassen ist), kardiovaskuläre Ereignisse reduziert.“
Der Behandlungseffekt
„Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall wurde um 20 Prozent von 8,0 Prozent in der Placebo- auf 6,5 Prozent in der Semaglutid-Gruppe reduziert, was einer absoluten Reduktion von 1,5 Prozent entspricht. Dieser Effekt ist durchaus klinisch relevant. Erfreulicherweise tragen alle drei Komponenten des kombinierten Endpunkts zur Ereignisreduktion bei, wobei der stärkste Effekt auf nicht-tödliche Myokardinfarkte (28 Prozent Reduktion) gefolgt von der kardiovaskulären Mortalität (15 Prozent Reduktion) sowie nicht-tödlichem Schlaganfall (7 Prozent Reduktion) zu beobachten ist. Schließlich wird auch die Gesamtsterblichkeit um 19 Prozent reduziert. Daneben zeigt sich auch in Subanalysen eine Reduktion eines kombinierten Herzinsuffizienz-Endpunktes um 18 Prozent. Aufgrund der vordefinierten statistischen Analyse sind nicht alle Reduktionen der einzelnen Endpunkte formal signifikant, aber nominal absolut kongruent und klinisch bedeutsam. Schwere Nebenwirkungen traten unter Semaglutid seltener auf, allerdings wurde die Behandlung in der Semaglutid-Gruppe deutlich und signifikant häufiger abgebrochen, insbesondere wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen. Akutes Nierenversagen oder Pankreatitiden waren in ihrer Häufigkeit nicht unterschiedlich in den Gruppen, Gallenblasen-bezogene Ereignisse jedoch höher mit 2,8 Prozent versus 2,3 Prozent in der Semaglutid-Gruppe. Diese Nebenwirkungsprofil ist für GLP-1-Agonisten bekannt.“
„Insgesamt zeigen diese Ergebnisse ein sehr gutes Nutzen-Risiko-Profil.“
„Semaglutid führte zu einer circa zehnprozentigen Gewichtsreduktion, einer 39-prozentigen Reduktion von CRP (C-reaktive Protein (CRP) ist der wichtigste Blut-Laborwert zum Feststellen und zur Verlaufskontrolle einer Entzündung im Körper; Anm. d. Red.) – das ist vergleichbar mit Statinen – und einer signifikanten Reduktion des systolischen Blutdrucks. Der Effekt trat relativ früh in der Nachbeobachtung nach Beginn der Randomisierung auf, was dafür spricht, dass nicht nur die Gewichtsreduktion selbst – die längere Zeit braucht –, sondern auch die physiologischen Parameter zur Reduktion der Ereignisse beigetragen haben. Hier ist besonders die CRP-Reduktion als Zeichen der reduzierten Inflammation zu nennen, die möglicherweise zu verbesserter Endothelfunktion, Plaquestabilisierung und verringerter Plättchenaggregation beigetragen hat. Möglicherweise ist dies eine Folge der Reduktion von ektopem Fett (Fetteinlagerungen in der Bauchschürze sowie in Organen wie Leber, Pankreas und Herz; Anm. d. Red.), das inflammatorisches Potenzial besitzt. Interessanterweise ist die CRP-Reduktion nachweisbar, trotz umfassender medikamentöser Therapie für die Sekundärprävention, einschließlich Lipid-reduzierender Therapie in 90 Prozent der Studienteilnehmer.“
„Die Effekte traten relativ früh auf, beginnend nach etwa sechs Monaten, und hielten über den gesamten Nachbeobachtungszeitraum von vier Jahren an. Die 33-monatige Behandlung ist durchaus adäquat.“
Auf die Frage, welche alternativen Methoden den Patienten und Patientinnen zur Verfügung stehen:
„Medikamentös gibt es derzeit keine vergleichbare zugelassene Methode. Die bariatrische Chirurgie als Alternative ist ein operativer Eingriff.“
„Zusammenfassend sind die Ergebnisse vergleichbar mit den Ergebnissen aus den Diabetes-Studien für Semaglutid, hier aber jetzt ohne Diabetes in der Sekundär-Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Übergewicht. Dieses Therapie-Prinzip könnte somit in der Tat ein sogenannter ‚game changer‘ in der Sekundärprävention atherosklerotischer Erkrankungen werden, bei denen Übergewicht ein wesentlicher Risikofaktor ist.“
Prof. Dr. Stefan Störk
Oberarzt der Medizinischen Klinik und Poliklinik I sowie Leiter des Departments Klinische Forschung und Epidemiologie am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz, Universitätsklinikum Würzburg
Zur Studie
„Die multizentrische, global durchgeführte SELECT-Studie stellt einen Meilenstein für die Versorgung von Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko und Übergewicht dar. In SELECT reduzierte der Appetitzügler Semaglutid nicht nur das Körpergewichtgewicht um etwa neun Prozent des Ausgangsgewichtes, sondern auch die Häufigkeit von Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall um absolute 2,5 Prozent und relative 20 Prozent. Begleitend wurden Blutdruck sowie Stoffwechsel- und Entzündungsmarker günstig beeinflusst. Etwa ein Viertel aller Studienteilnehmer brach die SELECT-Studie vorzeitig ab, wobei die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse im Semaglutid-Arm mit 16 Prozent etwa doppelt so hoch war wie in der Placebo-Gruppe. Dabei entsprach das Nebenwirkungsprofil von Semaglutid den Beobachtungen aus früheren Studien und schwere unerwünschte Ereignisse traten nicht häufiger als unter Placebo auf.“
Mechanismus des Effekts
„Die günstigen Effekte auf die sogenannten harten Endpunkte sind bedingt durch die Kombination aus Gewichtsreduktion sowie Verbesserung der Entzündungs- und Cholesterinwerte, der Blutzuckerkontrolle und des Blutdrucks. Unklar ist derzeit noch, ob die Stoffwechseleffekte vornehmlich als Folge der Gewichtsreduktion zu verstehen sind (also indirekte Effekte), oder ob Semaglutid den Stoffwechsel auch direkt beeinflusst hat.“
Aufwand-Nutzen-Verhältnis
„Um die in der Studie beobachtete Endpunktreduktion in dem mäßig kranken Patientenkollektiv zu erreichen, war die Studiendauer von im Mittel 33 Monaten erforderlich. Die Medikation per subkutaner Injektion wurde überwiegend gut toleriert.“
Auf die Frage, welche alternativen Methoden den Patienten und Patientinnen zur Verfügung stehen:
„Alternative Methoden haben sich bisher in größerem Umfang nicht durchsetzen können, wenngleich kleinere Studien gezeigt haben, dass angepasste körperliche Bewegung sowie Umstellung des Ernährungs- und Trinkverhaltens zu einer relevanten und auch anhaltenden Gewichtsreduktion führen können. Alternative Verfahren sind die bariatrische Chirurgie, die mit einer Reduktion des Körpergewichts von etwa 30 Prozent im Mittel verbunden ist und für Menschen mit sehr starkem Übergewicht in Frage kommt. Allerdings gibt es hierfür noch keine randomisierte Endpunktstudie. Die Effekte einer – eventuell lebenslangen – Therapie mit Semaglutid und gegebenenfalls dann auftretenden Langzeitnebenwirkungen sind ebenfalls noch nicht bekannt. Aktuell lässt sich jedoch konstatieren, dass die Gabe von Semaglutid für übergewichtige Menschen eine akzeptable Methode zur effektiven Gewichtsreduktion darstellt, die sich in günstige Mortalitäts- und Morbiditätseffekte übersetzt.“
Angaben zu möglichen Interessenkonflikten
Prof. Dr. Alexander Bartelt: „Ich habe keine Interessenkonflikte.“
PD Dr. Timo Müller: „Ich erhalte Forschungsgelder von der Firma Novo Nordisk, welche Semaglutid vermarktet. Ich halte auch Aktien der Firma Novo Nordisk.“
Prof. Dr. Andreas Zeiher: „Tätigkeit im wissenschaftlichen Advisory Board Deutschland für Novo Nordisk.“
Prof. Dr. Stefan Störk: “Ich erhielt Case payments bei Studien von Novo Nordisk (STEP-HF Trial, STEP-HF DM Trial), war Mitglied im Advisory Board und erhielt Speaker Honoraria für Novo Nordisk Produkte (ziltivekimab).”
Primärquellen
Lincoff AM et al. (2023): Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2307563.
Literaturstellen, die von den Expertinnen und Experten zitiert wurden
[1] Marso SP et al. (2020): Effects of Liraglutide on Cardiovascular Outcomes in Patients With Diabetes With or Without Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.12.063.
[2] Marso SP et al. (2016): Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
[3] Marso SP et al. (2016): Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141.
[4] Husain M et al. (2019): Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1901118.
[5] Nyström T et al. (2004): Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. DOI: 10.1152/ajpendo.00237.2004.
[6] Ceriello A et al. (2019): The possible protective role of glucagon-like peptide 1 on endothelium during the meal and evidence for an "endothelial resistance" to glucagon-like peptide 1 in diabetes. Diabetes Care. DOI: 10.2337/dc10-1949.
[7] Nikolaidis AL et al. (2004): Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation. DOI: 10.1161/01.CIR.0000120505.91348.58.
[8] Sun F et al. (2015): Impact of GLP-1 receptor agonists on blood pressure, heart rate and hypertension among patients with type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Research and Clinical Practice. DOI: 10.1016/j.diabres.2015.07.015.
[9] Marso SP et al. (2016): Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
[10] Ceriello A et al. (2016): The simultaneous control of hyperglycemia and GLP-1 infusion normalize endothelial function in type 1 diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice. DOI: 10.1016/j.diabres.2016.01.019.
Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden
[I] ClinicalTrials.gov: Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients With Overweight or Obesity (SELECT).
[II] Novo Nordisk (08.08.2023): Semaglutide 2.4 mg reduces the risk of major adverse cardiovascular events by 20% in adults with overweight or obesity in the SELECT trial. Company Announcement.
[III] Marso SP et al. (2020): Effects of Liraglutide on Cardiovascular Outcomes in Patients With Diabetes With or Without Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.12.063.
[IV] Marso PM et al. (2016): Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141.
[V] US Food and Drug Administration (08.11.2023): FDA Approves New Medication for Chronic Weight Management. News Release.