APOE4: Vom Risikogen zur genetischen Alzheimer-Erkrankung

 

• fast alle Personen einer Studiengruppe mit zwei Allelen APOE4 entwickelten mit etwa 65 Jahren Alzheimer

 

• laut Autorinnen und Autoren ist APOE4 nicht nur ein Risikofaktor für Alzheimer, sondern stellt eine genetische Form der Erkrankung dar

 

• Forschende sind überzeugt von den Daten, sehen großen Mehrwert für die Forschung, aber aktuell keinen Einfluss auf die Diagnostik

 

Alzheimer kann durch bestimmte Mutationen in Genen vererbt werden. Bisher sind Mutationen in drei Genen – APP, PSEN1 und PSEN2 – bekannt, die Alzheimer im Frühstadium verursachen, während Dutzende andere Gene mit einem erhöhten Risiko für die häufigere, sporadische und spät auftretende Form der Krankheit in Verbindung gebracht werden. Zu dem stärksten Risikogen dieser spät auftretenden Form zählte bislang auch Apolipoprotein E, wenn es in der Isoform e4 vorliegt (APOE4). Nun zeigt eine Untersuchung spanischer Forschende, dass es sich bei APOE4 vermutlich nicht nur um ein Risikogen handelt, sondern um eine genetische Variante von Alzheimer. Ihre Ergebnisse veröffentlichten sie im Fachjournal „Nature Medicine“ (siehe Primärquelle).

APOE kann in drei Formen vorliegen: APOE2, APOE3 und APOE4. Während APOE2 sogar mit einem schützenden Effekt vor Alzheimer in Verbindung gebracht wird, zeigen APOE4-Homozygote – also alle Personen, die zwei Kopien dieser APOE-Variante tragen – ein bis zu 15 Prozent höheres Risiko für die Erkrankung [I]. Etwa zwei Prozent der Bevölkerung sind APOE4 homozygot, etwa 60 Prozent APOE3 homozygot.

Um die Hypothese zu testen, dass zwei Kopien von APOE4 im Erbgut als eine weitere Form der genetisch bedingten Alzheimerdemenz angesehen werden kann, untersuchten die Forschenden Daten des National Alzheimer's Coordinating Center und von fünf weiteren großen Kohorten. Die Ergebnisse zeigen, dass fast alle APOE4-Homozygoten eine Alzheimer-Pathologie aufwiesen und im Vergleich zu APOE3-Homozygoten ab einem Alter von 55 Jahren signifikant höhere Werte von Alzheimer-Biomarkern hatten. Im Alter von 65 Jahren wiesen fast alle APOE4-Homozygoten abnormale Amyloidwerte im Nervenwasser auf und bei 75 Prozent konnten Amyloid-Ablagerungen im Gehirn nachgewiesen werden. Das Auftreten dieser Marker nahm mit steigendem Alter zu, was auf ein nahezu vollständiges Auftreten der Alzheimer-Krankheit bei APOE4-Homozygoten hindeutet. Laut der Autorinnen und Autoren entspricht die Vorhersagbarkeit des Symptombeginns und die Abfolge der Biomarkerveränderungen bei APOE4-Homozygoten denen bereits bekannter genetischer Alzheimer-Varianten. Sie schlussfolgern, dass APOE4-Homozygote eine genetisch bedingte Form der Alzheimer-Krankheit darstellen, was auf die Notwendigkeit individualisierter Präventionsstrategien, klinischer Studien und Behandlungen hinweist.

In der S3-Leitlinie für Demenzen wird „eine Bestimmung des Apolipoprotein-E-Genotyps als genetischer Risikofaktor aufgrund mangelnder diagnostischer Trennschärfe und prädiktiver Wertigkeit im Rahmen der Diagnostik nicht empfohlen“ [II]. Inwiefern die aktuellen Studiendaten einen Einfluss auf die Diagnostik, Früherkennung und Behandlung von APOE4-Homozygoten und Alzheimer-Erkrankten haben könnte, befragte das SMC Expertinnen und Experten.

• Prof. Dr. Elisabeth Stögmann, Leiterin der Ambulanz für Gedächtnisstörungen und Demenzen, Oberärztin, Medizinische Universität Wien, Österreich
• Prof. Dr. Alfredo Ramírez, Leiter der Sektion Molecular Neuropsychiatry in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Uniklinik Köln
• Dr. Nicolai Franzmeier, Junior Research Group Leader Alzheimer’s Disease Neuroimaging, Institute for Stroke and Dementia Research (ISD), Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU)

Statements

Prof. Dr. Elisabeth Stögmann

Leiterin der Ambulanz für Gedächtnisstörungen und Demenzen, Oberärztin, Medizinische Universität Wien, Österreich

„APOE4 ist seit vielen Jahren als bedeutender Risikofaktor zur Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung bekannt, wird aber – anders als die bekannten hochpenetranten Gene (APP, PSEN1, PSEN2) – nicht als kausales Gen angesehen. Die Besonderheit eines APOE4 homozygoten Trägerstatus ist seit langem bekannt, aber nicht so konsequent untersucht wie in der hier vorliegenden Arbeit.“

Zur Studie

„In dieser Studie wurden in einem großen neuropathologischen und klinischen Kollektiv gezielt APOE4-Homozygote im Hinblick auf klinische, pathologische und Biomarker-Veränderungen innerhalb des ATN-Konzeptes (beschreibt das Alzheimer-Konversionsrisiko anhand von Amyloid-, Tau- und Neurodegenerationsmarkern; Anm. d. Red.) untersucht.“

„Fast alle APOE4-Homozygoten wiesen eine Alzheimerpathologie auf. APOE4-Homozygote wiesen ab einem Alter von 55 Jahren signifikant höhere Werte von Alzheimer-Biomarkern auf als APOE3-Homozygote. Im Alter von 65 Jahren wiesen fast alle APOE4-Homozygoten abnorme Amyloidwerte im Liquor auf, und 75 Prozent hatten positive Amyloid-Scans. Die Prävalenz abnormaler Amyloidwerte und positiver Amyloid-Scans nahm mit dem Alter zu, was auf eine nahezu vollständige Penetranz (ein Maß dafür, wie häufig sich eine Genveränderung bemerkbar macht; Anm. d. Red.) der Alzheimer-Biologie bei APOE4-Homozygoten hinweist. Bei APOE4-Homozygoten traten die ersten Symptome der Alzheimer-Krankheit etwa sieben bis zehn Jahre früher als bei APOE3-Homozygoten auf.“

„Die Autoren schlagen vor, APOE4-Homozygotie als eine eigene genetische Form der Alzheimer-Krankheit anzusehen, da eine APOE4-Homozygotie drei Hauptmerkmale einer genetisch bedingten Alzheimer-Krankheit erfüllt: Nämlich nahezu vollständige Penetranz, Vorhersagbarkeit des Symptombeginns und eine vorhersagbare Abfolge von Biomarkern und klinischen Veränderungen.“

APOE4 als genetische Variante von Alzheimer

„Trotzdem ist eine APOE4-Homozygotie nicht völlig einer autosomal dominanten Alzheimerdemenz gleichzusetzen, weil die Vererbung dieses Genstatus an Nachkommen einem anderen Muster folgt, nämlich einem sogenannten semi - dominanten Modus: Es wird an Nachkommen lediglich ein APOE4 Allel vererbt, dieses allein ist aber nicht ausreichend, um die Erkrankung in oben genannter Form auszulösen.“

„Die Arbeit leistet einen bedeutenden Wissenszuwachs im Bereich der Alzheimerdemenz für eine genetische Konstellation, die mit einer Inzidenz von etwa zwei Prozent durchaus häufig ist. Diese Daten liefern hilfreiche Informationen in der Beratung von APOE 4 homozygoten Trägerinnen.“

Einfluss auf die Diagnostik

„Eine präsymptomatische Testung von APOE für die Diagnostik oder für die prognostische Fragestellung bei Demenz sollte aber nicht generell empfohlen werden, da ein APOE4 heterozygoter Trägerstatus in Bezug auf die Sicherung einer ätiologischen Demenzdiagnose eine zu geringe Aussagekraft hat und das Wissen um einen genetischen Risikofaktor belastend sein kann.“

Prof. Dr. Alfredo Ramírez

Leiter der Sektion Molecular Neuropsychiatry in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Uniklinik Köln

APOE4 als genetische Variante von Alzheimer

„APOE ist nun schon seit mehr als 30 Jahren bekannt. Besonders erstaunlich an APOE ist jedoch die Stärke der Auswirkung auf die Anfälligkeit für Alzheimer, die APOE im Vergleich zu anderen genetischen Risikofaktoren hat. Ursprünglich wurde APOE in Familien mit später Alzheimer-Erkrankung (Krankheitsbeginn nach dem 65. Lebensjahr) beschrieben. Daher widmete die Forschung diesem Risikofaktor besondere Aufmerksamkeit und versuchte zu verstehen, welche Rolle er als Risikofaktor spielt und ob er in dieselbe Kategorie wie die Gene, die familiäre Alzheimer verursachen, eingeordnet werden kann. Im Laufe der Jahre wurde immer deutlicher, dass APOE nicht nur ein Risikofaktor, sondern ein ursächliches Gen für Alzheimer ist. Aus diesem Grund ist es nicht überraschend, dass nun mit dieser Veröffentlichung die Beweise dafürsprechen, APOE eher als eine monogene Form der Alzheimer-Krankheit und nicht nur als einen Risiko-/Anfälligkeitsfaktor für Alzheimer einzustufen.“

Zur Studie

„Die Autoren analysieren in einer überzeugenden Arbeit verschiedene Aspekte der Auswirkungen des homozygoten APOE4-Allels auf Alzheimer. Die Autoren untersuchen das Alter beim Auftreten der Alzheimer-Pathologie anhand modernster Biomarker für Alzheimer. Für mich war der wichtigste Vergleich der Autoren jedoch der zwischen dem homozygoten APOE4 und den Genen, die familiäre Formen der Alzheimer-Krankheit und das Down-Syndrom verursachen. Down-Syndrom-Patienten haben eine zusätzliche Kopie des Proteins, das das Hauptmerkmal der Alzheimer-Pathologie, das Amyloid-Vorläuferprotein, produziert. Durch diesen Vergleich konnten die Autoren zeigen, dass die Pathologie und die Veränderungen, die bei homozygoten APOE4-Trägern auftreten, denen der monogenen/familiären Formen sehr ähnlich sind, was die Einbeziehung des homozygoten Zustands des APOE4-Allels in diese monogenen Formen unterstützt.“

Grad der Evidenz

„Es gibt nicht mehr viel zu tun, um APOE4 als monogene Form der Alzheimer-Krankheit zu betrachten. Unter anderem muss die Penetranz des APOE4-Allels im homozygoten Zustand korrekt bestimmt werden, das heißt: Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, die Krankheit zu bekommen, wenn man homozygot ist? Bei der Parkinson-Krankheit beispielsweise verursachen Mutationen im LRRK2-Gen die Krankheit in einer autosomal dominanten Form, obwohl die Penetranz der Varianten reduziert ist. Das heißt, nicht jeder, der Mutationen im LRRK2-Gen trägt, wird an der Parkinson-Krankheit leiden. Es sollte auch eine Längsschnittstudie durchgeführt werden, um bei ein und derselben Person den Verlauf der Pathologie im Laufe der Zeit festzustellen und wie APOE4 diesen Verlauf moduliert.“

Effekt von APOE4 auf Alzheimerdemenz

„Da in dieser Studie keine zellbiologischen Experimente durchgeführt wurden, können keine mechanistischen Zusammenhänge festgestellt werden. Darüber hinaus können die Autoren aufgrund der Art der hier durchgeführten Studie nicht feststellen, wie APOE4 auf die Bildung der pathologischen Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit (Amyloid Beta und Tau) wirkt. Tatsächlich können die Autoren die Wirkung von APOE4 auf die Amyloid-Pathologie nicht eindeutig nachweisen, da die in diese Studie eingeschlossenen Patienten zum Zeitpunkt des Screenings in jedem Alter erhöhte Amyloidwerte aufwiesen. Somit war die Amyloid-Pathologie zum Zeitpunkt der Studie bereits im Gange, was die Feststellung eines kausalen Zusammenhangs mit APOE4 erschwert. Nach der von den Autoren durchgeführten Analyse gibt es keine wesentlichen Unterschiede zu ADAD (autosomal dominante Alzheimerdemenz; Anm. d. Red.). Der Hauptunterschied zwischen APOE4-Homozygoten und ADAD wurde bei der Hippocampus-Atrophie festgestellt, die in allen untersuchten Altersgruppen ein geringeres Volumen aufwies.“

Einfluss auf die Diagnostik

„Auf der Grundlage dieser Ergebnisse sollte das Konzept der genetisch bedingten Alzheimer-Krankheit geändert werden, indem APOE4 als ein genetisch bedingtes Gen aufgenommen wird. Dies könnte auch Auswirkungen auf die Klassifizierung seltener Varianten haben, die in anderen Genen identifiziert wurden, die als Risikofaktoren für Alzheimer gelten, wie TREM2, SORL1 und ABCA7 [1].“

„Diese Änderung in der Konzeptualisierung wird nach Aussage der Autoren tiefgreifende Folgen haben. Erstens sollten APOE4-Homozygote und Heterozygote nicht wie üblich kombiniert werden, da sie zwei unterschiedliche genetische Risikoprofile darstellen. Es gibt einen starken Gen-Dosis-Effekt auf klinische, pathologische und Biomarker-Daten, wobei APOE3- oder APOE4-Heterozygote durchweg intermediäre Phänotypen zwischen APOE3- und APOE4-Homozygoten aufweisen, was das Konzept der autosomalen Semidominanz unterstützt, wie es zuvor vorgeschlagen wurde [2]. Ein weiterer wichtiger Punkt ist, dass APOE4-Homozygote in der Tat eine der häufigsten Mendelschen Krankheiten darstellen würden, da die Inzidenz von APOE4-Homozygoten bei etwa zwei Prozent liegt (ethnische und geografischen Abweichungen). Letzteres wird Konsequenzen für die Beratung und die Empfehlungen für ein APOE-Screening in der Bevölkerung und die Untersuchung von Patienten mit kognitiven Beschwerden haben.“

Früherkennung

„Es ist noch ein langer Weg, bis diese Erkenntnisse für die Früherkennung genutzt werden können, da das Fortschreiten der Krankheit etwas ist, das die Autoren in dieser Arbeit nicht richtig untersucht haben. Man kann jedoch sagen, dass dies wichtige Konsequenzen für die genetische Beratung haben wird, da die Interpretation von APOE4 davon abhängt, ob das e4-Allel im homozygoten oder heterozygoten Zustand gefunden wird. Es ist jedoch immer noch schwierig zu sagen, wann der richtige Zeitpunkt für einen Test gekommen ist. Wir werden mit genetischen Varianten geboren, aber wann und wie sie sich in der Pathologie niederschlagen, ist immer noch eine Frage der Spekulation. Die Genetik sagt etwas über die Wahrscheinlichkeit aus, aber nicht über das Schicksal. Folglich sind Gentests für APOE notwendig, aber es werden zusätzliche Biomarker benötigt, um die Umsetzung genetischer Effekte in die Pathologie zu untersuchen. In diesem Zusammenhang müssen wir noch den zeitlichen Ablauf der Ereignisse im Zusammenhang mit der Amyloid-Pathologie bei homozygotem APOE4 ermitteln. Dies wird schließlich dazu beitragen, den besten Zeitpunkt im Leben für die Durchführung von Gentests zur Prävention und frühzeitigen Behandlung zu bestimmen.“

Dr. Nicolai Franzmeier

Junior Research Group Leader Alzheimer’s Disease Neuroimaging, Institute for Stroke and Dementia Research (ISD), Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU)

APOE4 als genetische Variante von Alzheimer

„Dass Träger der APOE4-Variante ein deutlich erhöhtes Risiko zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit und letztlich der Alzheimer-Demenz haben, ist schon lange bekannt. Auch ist bekannt, dass es hier sogenannte Gen-Dosis-Effekte gibt, also dass zwei Kopien der Risikovariante ein größeres Alzheimer Risiko bergen als nur eine einzelne Kopie.“

„Dennoch sind die gegenwärtigen Studienergebnisse dahingehend überraschend, dass es bei Trägern zweier Risikovarianten – sogenannte APOE4-Homozygote – eine nahezu vollständige und vorhersagbare Penetranz (ein Maß dafür, wie häufig sich eine Genveränderung bemerkbar macht; Anm. d. Red.) gibt, bei der die Betroffenen im Gehirn Alzheimer-typische Gehirnveränderungen zeigen. Typischerweise werden heterozygote und homozygote APOE4-Träger in statistischen Analysen in einer gemeinsamen Gruppe kombiniert, einfach weil APOE4 homozygote Personen relativ selten sind. Daher hat man bisher vielleicht die Penetranz der APOE4-Variante in homozygoter Form nicht richtig erkannt. Die gegenwärtigen Daten weisen jedenfalls klar darauf hin.“

„Das legt nahe, dass APOE4 nicht nur eine Risikovariante darstellt, sondern eigenständig dazu in der Lage ist, die Alzheimer Erkrankung und damit auch eine Demenz zu bedingen, was damit eine genetische Variante der Erkrankung nahelegt. Damit stellt sich allen voran die Frage nach dem ‚Wie‘, das heißt, nach dem Mechanismus über den APOE4 die Entwicklung der Alzheimer-typischen Gehirnveränderungen bedingt, die letztendlich zur Demenz führen.“

Effekt von APOE4 auf Alzheimerdemenz

„Bei der ADAD liegen die Mutationen – das heißt, sehr seltene Genveränderungen – in den Genen, die kausal in der Bildung des Amyloid-Eiweißes involviert sind. Dieses steht am Beginn der so genannten Amyloid-Kaskade, dem aktuell etablierten biologischen Konzept der Alzheimer-Erkrankung. Dieses Amyloid führt in einer langen Reihe von Ereignissen dazu, dass sich nach vielen Jahren andere Eiweiße ansammeln (Tau) und im Gehirn ausbreiten, was dann die Nervenzellen zerstört und zur Demenz führt.“

„Bei APOE4 ist die Sache rein mechanistisch nun etwas komplizierter, da ApoE über ganz verschiedene Wege indirekt auf den Amyloid-Stoffwechsel Einfluss nimmt, und auch auf andere Alzheimer-typische Hirnveränderungen, wie beispielsweise die Tau-Ausbreitung, mit antreibt. Die Mechanismen, wie ApoE4 sich auswirkt, sind Gegenstand zahlreicher Untersuchungen.“

Einfluss auf die Diagnostik

„Die Studie hat praktisch erstmal keinen Einfluss auf die Diagnostik – zumindest aktuell nicht in Deutschland. In der klinischen Routine wird die APOE4-Diagnostik üblicherweise nicht empfohlen, da daraus aktuell keine therapeutische Konsequenz resultiert. Die neuen Anti-Amyloid-Antikörper-Therapien, die bereits in den USA zugelassen und bei uns noch in der Zulassungsprüfung sind, haben bei APOE4-Trägern deutliche Nebenwirkungen, wie Schwellung des Gehirns und kleinere Blutungen. Daher sollte vor Therapiebeginn untersucht werden, ob der Patient APOE4-Träger ist oder nicht (siehe dazu die Labels der Anti-Amyloid-Medikamente in den USA). Damit lässt sich das Nebenwirkungsprofil besser abschätzen, um eine Behandlung gegebenenfalls auszusetzen.“

„Bei genetischen Erkrankungen stellt sich aber in der klinischen Diagnostik meist eine ganz andere Frage, da Patienten und Ihre Angehörigen oftmals wissen möchten, ob die Erkrankung nun an die Kinder weitervererbt wurde oder nicht. Das spielt besonders bei autosomal-dominanten Vererbungswegen eine große Rolle, da damit eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit besteht, dass eine Erkrankung von einem betroffenen Elternteil an die Kinder weitergegeben wird. Bei APOE4 sieht es da etwas anders aus: Ein APOE4-Homozygoter kann ja maximal eine Kopie des Gens an seine Kinder weitergeben. Damit besteht dann bei den Nachkommen ein erhöhtes Alzheimer-Risiko, aber keine vollständige Penetranz beziehungsweise 100-prozentige Wahrscheinlichkeit, dass sich die Erkrankung zu Lebzeiten entwickelt. Das tatsächliche Risiko lässt sich in so einem Fall nur abschätzen, wenn der andere Elternteil ebenfalls APOE4-Träger ist und die Nachkommen somit tatsächlich homozygot für APOE4 sein könnten, was eine nahezu 100-prozentige Erkrankungswahrscheinlichkeit bedingt. Da wird es dann also etwas kompliziert.“

„Aktuell würde ich nicht empfehlen, sich auf APOE4 testen zu lassen, da daraus keine therapeutische Konsequenz resultiert. Man müsste also erstmal mit dem Ergebnis und vor allem der Erkenntnis leben, fühlt sich aber mitunter hilflos, da die Medizin in Deutschland Stand Mai 2024 nicht wirklich viel machen kann. Den Lebensstil verändern (Sport, gesunde Ernährung, andere gefäßbedingte Risikofaktoren wie Bluthochdruck und weitere im Griff halten) kann hier sicherlich helfen, dass die Symptome später auftreten, wird aber wahrscheinlich keine genetisch bedingte Erkrankung aufhalten. Aber das ist letztlich eine Entscheidung, die jeder persönlich treffen muss. Ich würde nur aus wissenschaftlicher und medizinischer Sicht aktuell nicht dazu raten.“

„In der Zukunft kann eine APOE4-Genotypisierung aber sicherlich mal relevant für die Früherkennung und Therapie werden, sofern wir es schaffen, vernünftige Behandlungsansätze zu entwickeln.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Elisabeth Stögmann: „Ich habe keinen Interessenkonflikt.“

Prof. Dr. Alfredo Ramírez: „Ich erkläre, dass ich in Bezug auf dieses Manuskript keinen Interessenkonflikt habe.“

Dr. Nicolai Franzmeier: „Interessenkonflikte habe ich keine.“

Primärquelle

Fortea J et al. (2024): APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-024-02931-w.

Literaturstellen, die von den Expertinnen und Experten zitiert wurden

[1] Lambert JC et al. (2023): Step by step: towards a better understanding of the genetic architecture of Alzheimer's disease. Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-023-02076-1.

[2] Genin E et al. (2011): APOE and Alzheimer disease: a major gene with semidominant inheritance. Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/mp.2011.52.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Raulin AC et al. (2022): ApoE in Alzheimer’s disease: pathophysiology and therapeutic strategies. Molecular Neurodegeneration. DOI: 10.1186/s13024-022-00574-4.

[II] Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) und Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) (2016): S3-Leitlinie „Demenzen“. AWMF-Register Nr. 038-013.