Tropenkrankheit Dengue: ein wachsendes Gesundheitsproblem

07.09.2023

Dengue-Ausbrüche in Südamerika, Asien und auch Europa

klimatische Veränderungen begünstigen Verbreitung des Erregers

Fachleute dringen auf neue Impfstoffe und die Sensibilisierung des medizinischen Personals

In einigen Ländern Südamerikas und Asiens kommt es derzeit vermehrt zu Dengue-Fällen. So rief die Regierung Guatemalas aufgrund der Fiebererkrankung den Gesundheitsnotstand aus. In Bangladesch wiederum vermeldete die WHO, dass sich das Land Indien angeschlossen habe und Dengue dort nun endemisch geworden sei. Der aktuelle Ausbruch stelle mit rund 120.000 Infektions- und 570 Todesfällen den größten in Bangladesch dar [I]. Ein staatliches Impfprogramm gibt es vor Ort nicht.

Das von Mücken übertragene Dengue-Virus, das zur gleichnamigen Fiebererkrankung führen kann, tritt mittlerweile aber nicht nur in tropischen und südamerikanischen Gebieten auf. Jüngst kam es zu einigen Dengue-Fällen am Gardasee. Das Besondere dort: Laut europäischer Seuchenbehörde ECDC ist dieses „Lombardei-Cluster“ lokal entstanden [II]. Die Betroffenen haben sich also in Italien mit dem Tropenvirus infiziert. Keiner von ihnen war auf Reisen. Durch klimatische Veränderungen werden die Mückenarten, die das Virus übertragen, in immer mehr Regionen heimisch. Längere Hitzeperioden begünstigen zudem konkret das krankmachende Virus, das durch die höheren Temperaturen länger in den Mücken zirkulieren kann.

Die Symptome von Dengue können von mildem Fieber bis hin zu schweren Erkrankungen variieren, die lebensbedrohlich sein können. Zu den häufigsten Anzeichen gehören hohes Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Hautausschlag. In seltenen Fällen kann Dengue zu schweren Blutungen, Organversagen und sogar zum Tod führen.

Derzeit gibt es keine spezifische antivirale Behandlung gegen Dengue. Zugelassen sind derweil zwei Impfstoffe. Der erste – Dengvaxia von Sanofi – ist aufgrund von Komplikationen bei Gesunden, die noch nicht infiziert waren, mittlerweile jedoch auf Personen im Alter von 9 bis 45 Jahren beschränkt, die in einem Endemiegebiet leben und zuvor bereits eine Dengue-Infektion durchgemacht haben. Der zweite – Qdenga von Takeda – wurde erst im Dezember 2022 durch die EU-Kommission zugelassen; er wirkt breiter als Dengvaxia und führt auch zu weniger Nebenwirkungen.

Das SMC hat Forschende dazu befragt, wie die globalen Dengue-Ausbrüche einzuschätzen sind, welche Gefahr von der Viruserkrankung auch für den europäischen Raum ausgeht und wie zuverlässig die Impfstoffe wirken.

Übersicht

PD Dr. Sebastian Ulbert, Abteilungsleiter Impfstoffe und Infektionsmodelle, Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (IZI), Leipzig

Prof. Dr. Peter Kremsner, Direktor des Instituts für Tropenmedizin, Reisemedizin und Humanparasitologie, Universitätsklinikum Tübingen

Dr. Christina Frank, Wissenschaftliche Mitarbeiterin und Epidemiologin des Fachgebiets für Gastrointestinale Infektionen, Zoonosen und tropische Infektionen, Robert Koch-Institut (RKI), Berlin

Dr. Kerstin Kling, Wissenschaftliche Mitarbeiterin im Fachgebiet Impfprävention, Robert Koch-Institut (RKI), Berlin

Statements

PD Dr. Sebastian Ulbert

Abteilungsleiter Impfstoffe und Infektionsmodelle, Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (IZI), Leipzig

Aktuelle Lage

„Weltweit nehmen die Dengue-Fälle zu. Neben Bangladesch sehen wir das gerade auch in Südamerika. Es ist ein genereller Trend. Zum Teil liegt das sicher auch daran, dass mehr getestet wird. Vor allem in Afrika. Wobei Afrika immer noch unterdiagnostiziert ist. Dengue wird dort immer noch häufig mit Malaria verwechselt, wodurch Betroffene die falschen Medikamente bekommen.“

Virusverbreitung

„Aber natürlich spielen auch die klimatischen Veränderungen in den Endemie-Gebieten eine Rolle. Es wird wärmer und feuchter, die Mückendichte steigt. Die Menschen leben enger beieinander, was eine Übertragung durch die Insekten erleichtert. Aedes-Mücken, die Dengue übertragen können, gibt es bei uns auch schon. Und Reiserückkehrer bringen das Virus auch hin und wieder mit. Bisher ist es bei uns aber nicht warum genug, dass sich das Virus gut in den Mücken vermehren und dann übertragen werden kann. Erst wenn es über längere Zeit warm ist, also mit Temperaturen um die 30 Grad und warmen Nächten, können die Viren länger in den Mücken zirkulieren und bei einem Stich dann auch eher auf den Menschen übertragen werden. Dann kann ein Infizierter über die Mücke, die ihn sticht, mehrere andere Menschen anstecken. Auf Madeira gab es 2012 solch einen Fall, bei dem das Virus durch Reisende eingeschleppt wurde und es zu einem Ausbruch mit 2000 Fällen kam.“

„In Teilen Ostdeutschlands zirkuliert das West-Nil-Virus, ein Verwandter des Dengue-Virus, welches durch Mücken von Vögeln auf den Menschen übertragen werden kann – mit dem Unterschied, dass dieses Virus eben schon endemisch ist, nicht nur die Mücke. In Gegenden Norditaliens waren die Intensivstationen wegen des West-Nil-Virus vergangenen Sommer voll. Vor 10 bis 15 Jahren gab es dort ähnliche Fallzahlen wie momentan bei uns. Ob wir hier wirklich zu einem Dengue-Endemiegebiet werden, ist sehr schwer abzusehen, aber möglich ist es.“

Therapie und Prävention

„Dengue ist keine harmlose Virusinfektion. Es gibt keine wirksame antivirale Therapie. Kleine Kinder sind vor allem gefährdet. Natürlich kann man Patienten in guten Gesundheitssystemen wie bei uns besser stabilisieren, doch insbesondere bei den seltenen schweren Fällen von Dengue-Fieber kann man wenig machen. Deswegen ist Dengue auch für uns eine sehr gefährliche Krankheit.“

„Es gibt zwei zugelassene Impfstoffe. Den einen gibt es schon seit einigen Jahren: Dengvaxia von Sanofi. Er war der erste Impfstoff überhaupt. Und seit Kurzem gibt es von der Firma Takeda das Vakzin Qdenga. Nur: Wenn man sich gängige Impfstoffe anschaut, die wir so verimpfen, muss man sagen, dass die Dengue-Impfstoffe noch nicht auf dem gleichen Niveau sind. Das hat mit den Eigenschaften des Virus zu tun: Es gibt global vier Serotypen. Die Immunität bei überstandener Infektion gilt lebenslang, aber nur gegen diesen einen Subtyp. Infektionen mit anderen Subtypen sind immer noch möglich. Und: Die Immunität gegen den einen Subtyp kann sogar die Infektion mit einem anderen Subytpen verstärken. Das beruht auf komplizierten immunologischen Mechanismen, die noch nicht völlig verstanden sind. Ein Impfstoff muss also alle Virustypen abdecken. Und da haben die Impfstoffe ihre Probleme. Beide Impfstoffe bestehen aus abgeschwächten, gentechnisch veränderten Viren. In beiden Impfstoffen sind es Mischungen aus vier Viren. Die erzeugte Immunität ist aber nicht gleichmäßig. Die Schutzraten variieren sehr stark, teilweise besteht gegen bestimmte Serotypen wenig bis kaum Schutz.“

„Dengvaxia darf mittlerweile nur noch eingesetzt werden, wenn man schon mal Dengue hatte. Der Grund liegt darin, dass man gesehen hat, dass Leute, die noch nicht infiziert waren, teilweise ein höheres Risiko für schweres Dengue hatten. Für einen Impfstoff natürlich sehr ungünstig. Und wie erwähnt sind vor allem kleine Kinder sehr gefährdet, für die beide Impfstoffe aber nicht zugelassen sind. Für unsere Breitengrade brauchen wir deshalb Impfstoffe, die gut wirken, auch wenn man noch nicht infiziert war. In den Dengue-Endemiegebieten mit viel Infektionsgeschehen ist es aber trotzdem gut, dass es jetzt Impfstoffe gibt, selbst wenn sie noch nicht optimal sind, denn jede vermiedene Infektion ist natürlich wichtig.“

Prof. Dr. Peter Kremsner

Direktor des Instituts für Tropenmedizin, Reisemedizin und Humanparasitologie, Universitätsklinikum Tübingen

Aktuelle Lage

„Es ist schon etwas besonders, dass es derzeit vermehrt zu Dengue-Fällen kommt. In tropischen Regionen oder Südamerika ist das eigentlich nicht ungewöhnlich, aber Fälle wie nun am Gardasee muss man beobachten.“

Virusverbreitung

„In den südeuropäischen Ländern ist das Klima mittlerweile ausreichend, dass in der warmen Jahreszeit die Viren über die Mücken übertragen werden. Auch hier wird es zukünftig eher mehr Übertragungen geben. Grundsätzlich sind die Bedingungen dafür gegeben. Die Mücken fühlen sich hier schon recht wohl. Im Spätherbst stirbt zwar die adulte Mücke, doch die Eier können mittlerweile überwintern. Ein großes Problem: Die Ausbreitung von Dengue ist fast nicht aufzuhalten. Diesbezüglich ist Dengue nicht mit Malaria zu vergleichen, wo Betroffene schnell sehr krank werden. Man erkennt Malaria sehr schnell. Dann therapiert man das und bestenfalls ist es dann gut. Übertragungsketten können rasch unterbrochen werden. Bei Dengue ist das anders. Ein Großteil der Infizierten ist asymptomatisch, kann das Virus aber weitergeben.“

Therapie und Prävention

„Es gibt keine Therapie wie bei Malaria. Wenn es weiterhin immer wärmer wird, wird sich Dengue verbreiten. Die meisten Erkrankungen verlaufen milde mit einer Krankheitsdauer von einigen Tagen. Schwere Fälle sind glücklicherweise sehr selten. Und noch seltener stirbt man an Dengue. Aktuell sind zwei Impfstoffe zugelassen; der erste (von Sanofi) ist aber problematisch. Er führt nach Impfung bei naiven Patienten (noch nicht infiziert; Anm. d. Red.) in seltenen Fällen zu schwereren Infektionen, wenn man sich ansteckt. Deswegen wird er in Europa praktisch nicht verwendet. Der zweite von Takeda ist gut. Er schützt gegen alle vier Virustypen, die es bei Dengue gibt. Wobei es gute Daten nur für die ersten beiden Typen gibt, die aber auch die allermeisten Infektionen ausmachen.“

„Eine wichtige Botschaft ist, dass die hiesige Medizin künftig viel stärker an eigentlich der Tropenmedizin vorbehaltene Krankheiten denken muss. Krankheiten wie Dengue gab es hier vor 30 Jahren nicht. In Südeuropa haben wir sie schon, und die Viren werden auch über die Alpen kommen. ÄrztInnen in einem Spital in Karlsruhe müssen künftig also bei einem fiebrigen Patienten auch mal zum Beispiel an Dengue denken. Das zu verinnerlichen, wird sicher eine Herausforderung.“

Dr. Christina Frank

Wissenschaftliche Mitarbeiterin und Epidemiologin des Fachgebiets für Gastrointestinale Infektionen, Zoonosen und tropische Infektionen, Robert Koch-Institut (RKI), Berlin

Aktuelle Lage

„Dem RKI liegen keine Detaildaten zu einem Ausbruch in Bangladesch vor. Dengue-Fieber ist endemisch in dem Land. Es ist für die vier ständig in den Endemiegebieten der Tropen und nahen Subtropen zirkulierenden Serotypen von Dengue-Viren aber typisch, dass ihr Auftreten zyklischen Schwankungen unterworfen ist. Es gibt zwar in jedem Jahr Dengue-Fieber-Fälle, aber alle paar Jahre gibt es eine größere Krankheitswelle. Hierzu tragen Veränderungen in den jeweils dominanten (oder überhaupt vorkommenden) Virus-Serotypen bei, aber auch Veränderungen von klimatischen Faktoren, zum Beispiel bei Timing oder Intensität einer Regenzeit, können eine Rolle spielen. Betrachtet man das Auftreten von Dengue-Fieber global, gibt es eigentlich immer irgendwo einen außergewöhnlich großen Ausbruch.“

Virusausbreitung global

„Tropische Dengue-Viren, aber auch zum Beispiel Chikungunya- oder Zika-Viren sind weiterhin weder in Deutschland noch in den Nachbarländern endemisch. Allerdings kommen seit einigen Jahren in Deutschland mit der Asiatischen Tigermücke (Aedes albopictus) stellenweise Stechmücken vor, die unter bedingten Umständen solche tropischen Viren in Deutschland übertragen können.“

„Gebiete mit Populationen dieser Vektoren gibt es aktuell im Südwesten in Baden-Württemberg, Hessen und Rheinland-Pfalz, aber auch stellenweise zum Beispiel in Fürth, Jena oder Berlin. Der Klimawandel begünstigt diese Vektoren in ihrer Tendenz, sich weiter auszubreiten. Für eine Übertragung solcher tropischen Viren bedarf es aber erst des Imports des Virus im Blut von aus Endemiegebieten einreisenden infizierten Personen. Durch den Boom bei Fernreisen kommt das gar nicht so selten vor. Wenn etwa jemand aus einem Urlaub in der Karibik oder Südostasien im Juli mit Dengue-Fieber zurück nach Deutschland reist, können Aedes albopictus bei einer Blutmahlzeit an dieser Person das Virus in sich aufnehmen. Lebt diese Mücke dann noch lang genug, und bei sommerlich warmen Temperaturen kann es das Virus schaffen, kann es sich im Körper der Mücke vom Verdauungstrakt durch verschiedene Gewebe in die Speicheldrüsen vorarbeiten. Dann kann diese Mücke bei der nächsten Blutmahlzeit einen Menschen in Deutschland infizieren – das wäre dann eine autochthone Übertragung.“

Virusausbreitung Deutschland

„Bislang sind in Deutschland trotz der Präsenz der Vektoren und in manchen Jahren bis zu 1000 diagnostizierten Dengue-Fieber-Fällen bei Reiserückkehrern (und vermutlich weiteren nicht diagnostizierten Infektionen) – Diagnosen von Chikungunya- oder Zika-Fieber sind viel seltener – keine autochthonen Übertragungen dieser Viren durch Stechmücken entdeckt worden. Die Gefahr größerer Ausbrüche, wie sie Italien 2007 und 2017 zum Beispiel mit dem Chikungunya-Fieber erlebt hat, sind in Deutschland seltener, weil der Zeitraum hochsommerlicher Temperaturen in unseren Breiten kürzer ist. Durch den Klimawandel verlängert sich jedoch auch bei uns in manchen Jahren die für Mückenübertragung besonders geeignete Phase hoher Sommertemperaturen. Wo die Aedes albopictus vorkommen, sind im Hochsommer einzelne autochthone Übertragungen oder kleine Cluster solcher Fälle möglich, wie sie in den letzten Jahren in Südeuropa vermehrt dokumentiert werden.“

„Die Wahrscheinlichkeit autochthoner Übertragungen dieser Viren wächst mit der Verbreitung der Vektoren und der Dichte ihrer Populationen. Wo sie vorkommen, sollten potenzielle Brutstätten der Aedes albopictus (kleinste Wasseransammlungen) vermieden, vor Mückenanflug geschützt oder trockengelegt werden. Hierzu können auch für die Biodiversität unschädliche Larvizide zum Einsatz kommen.“

Dr. Kerstin Kling

Wissenschaftliche Mitarbeiterin im Fachgebiet Impfprävention, Robert Koch-Institut (RKI), Berlin

Impfstoff Dengvaxia

„Seit Dezember 2018 ist der Impfstoff Dengvaxia von Sanofi von der Europäischen Kommission für den Europäischen Markt zugelassen. Der Einsatz ist jedoch auf Personen im Alter von 9 bis 45 Jahren beschränkt, die in einem Endemiegebiet leben und bereits eine laborbestätigte Dengue-Infektion durchgemacht haben. Dengvaxia ist nicht für Reisende zugelassen. Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs wurden in zwei großen Studien in Südostasien und Lateinamerika bei mehr als 31.000 Kindern zwischen 2 und 16 Jahren untersucht. Die Wirksamkeit des Impfstoffs lag in der lateinamerikanischen Studie bei 66 Prozent [1]. Die Wirksamkeit variierte je nach Serotyp, Alter und Dengue-Serostatus zum Zeitpunkt der Impfung (das heißt, ob jemand schon vor Impfung eine Wildvirus-Infektion durchgemacht hatte oder nicht). Insgesamt war die Impfung gut verträglich. Verglichen mit den seronegativen Kontrollen (das heißt, keine nachgewiesene frühere Dengue-Infektion, keine Dengue-Impfung) hatten seronegative Impflinge (keine nachgewiesene frühere Dengue-Infektion, aber Dengue-Impfung) ein leicht, aber signifikant erhöhtes Risiko für eine schwere Dengue-Erkrankung. Daher sollte dieser Impfstoff nur Personen verabreicht werden, die zuvor bereits eine laborbestätigte Dengue-Infektion durchgemacht haben.“

Impfstoff Qdenga

„Im Dezember 2022 wurde mit Qdenga (Hersteller Takeda) ein weiterer lebend-attenuierter tetravalenter Impfstoff durch die Europäische Kommission zugelassen. Im Gegensatz zu Dengvaxia wird als genetisches Rückgrat nicht der Gelbfieber-Impfstamm YF-17D, sondern das Dengue-Virus (DENV)-2 genutzt. Der Impfstoff ist seit dem Frühjahr 2023 auf dem Markt verfügbar und kann laut Fachinformation unabhängig vom Serostatus ab einem Alter von vier Jahren eingesetzt werden. Dieser Impfstoff kann demnach auch bei Reisenden in Deutschland zur Anwendung kommen, die beabsichtigen, in Dengue-Endemiegebiete zu reisen. Die Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs wurden in mehreren Studien untersucht. Die meisten Daten wurden dabei in einer multizentrischen Studie in acht endemischen Ländern bei 4- bis 16-Jährigen erhoben [2] [3] [4] [5]. Die Wirksamkeit gegen virologisch-bestätigtes Dengue unterschied sich zwischen den vor der Impfung seropositiven beziehungsweise seronegativen Personen mit schlechterer Wirksamkeit über die drei beobachteten Jahre bei Dengue-Naiven: Wirksamkeit nach zweiter Impfstoffdosis im ersten Jahr bei Seropositiven 82,2 Prozent, bei Seronegativen 74,9 Prozent, im zweiten Jahr 60,3 Prozent beziehungsweise 45,3 Prozent und im dritten Jahr 48,3 beziehungsweise 35,5 Prozent.“

„Eine Serotyp-spezifische Wirksamkeit besteht im ersten Jahr nach Impfung gegen drei Dengue-Serotypen (DENV-1, DENV-2 und DENV-3), nicht allerdings gegen DENV-4. Die Wirksamkeit gegen schweres Dengue kann aufgrund der in den Studien aufgetretenen kleinen Fallzahl nicht sicher bestimmt werden. Eine Beurteilung, ob bei Dengue-naiven Personen ein erhöhtes Risiko für schweres Dengue nach Impfung besteht – wie beim Dengvaxia-Impfstoff –, kann derzeit auf Basis der verfügbaren Daten nicht abschließend erfolgen.“

Impfempfehlung

„Die STIKO bewertet derzeit die verfügbare Evidenz zu Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs Qdenga sowie des Risikos für Reisende, an Dengue zu erkranken, und erarbeitet in Kooperation mit der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin, Reisemedizin und Globale Gesundheit e.V. (DTG) eine mögliche Impfempfehlung für Reisende in Dengue-Endemiegebiete. Die Publikation der Empfehlung wird für die zweite Jahreshälfte 2023 erwartet. Weitere Impfstoffe befinden sich in der Entwicklung, sind jedoch noch nicht zugelassen.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Peter Kremsner: „Drittmittel von (in alphabetischer Reihenfolge) BMBF, BMGF, DFG, EDCTP, EU, IMI, Land Baden-Württemberg, NIH, Sanofi/Quintiles, Wellcome Trust, WHO.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Literaturstellen, die von den Expertinnen und Experten zitiert wurden

[1] Pintado Silva J et al. (2023): Challenges on the development of a dengue vaccine: a comprehensive review of the state of the art. Journal of General Virology. DOI: 10.1099/jgv.0.001831.

[2] Rivera L et al. (2022):Three-year Efficacy and Safety of Takeda's Dengue Vaccine Candidate (TAK-003). Clinical Infectious Diseases. DOI: 10.1093/cid/ciab864.

[3] Biswal S et al. (2019): Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children and Adolescents. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1903869.

[4] Biswal S et al. (2020):Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 4-16 years: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30414-1.

[5] López-Medina E et al. (2022):Efficacy of a Dengue Vaccine Candidate (TAK-003) in Healthy Children and Adolescents 2 Years after Vaccination.The Journal of Infectious Diseases. DOI: 10.1093/infdis/jiaa761.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] World Health Organization (28.08.2023): Dengue Situation Report #1.

[II] European Centre for Disease Prevention and Control (01.09.2023): Communicable disease threats report.