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09.09.2020

Impfstoffstudien von AstraZeneca gegen SARS-CoV-2 pausieren

Anlass

Der Pharmahersteller AstraZeneca pausierte vorsorglich und vorläufig Impfungen im Rahmen seiner klinischen Studien im Vereinigten Königreich, in den USA, Südafrika und Brasilien. Die Studien der Phase II/III und III testen derzeit Sicherheit, Wirksamkeit und Immunogenität eines Vektor-Impfstoffs zum Schutz vor dem SARS-CoV-2-Virus, der am Jenner Institut der Universität Oxford entwickelt wurde. Bei einer Studienteilnehmerin im Vereinigten Königreich bestehe aktuell der Verdacht einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (eine sogenannte SUSAR-Meldung Suspected Unexpected Adverse Reaction), die Probandin zeige milde Symptome einer vorläufig als Transverse Myelitis diagnostizierten neurologischen Erkrankung, erhole sich aber derzeit, sagte der Firmenchef Pascal Soriot laut Stat-News auf einer Investorenkonferenz (Primärquelle I). Unklar bleibt, ob die Diagnose bereits von unabhängigen Data Safety Monitoring Boards der klinischen Studie bestätigt oder eventuell korrigiert wurde.

Zuvor hatten bereits Recherchen von Nature-News nahegelegt (Primärquelle II), dass in einem früheren Dokument zur Patientenaufklärung der Phase II/III UK-Studie vom 12. Juli über einen weiteren Fall eines Probanden mit Verdacht auf Transverse Myelitis berichtet wurde, der offenbar ebenfalls zu einer kurzfristigen Unterbrechung der UK-Studie geführt habe, später allerdings als nicht mit dem Impfstoff in Verbindung stehendes neurologisches Ereignis eingestuft wurde (Primärquelle III und IV, Seite 10). Bisher sollen in den klinischen Studien bereits 17.000 Probanden geimpft und eingeschlossen worden sein [4]. Erst Ende August startete das Unternehmen eine eigene Phase-III-Studie in den USA [2], die von den National Institutes of Health (NIH) koordiniert und ebenfalls von einem unabhängigen Data Safety Monitoring Board überwacht wird.

Ein Fact Sheet bietet Hintergrundinformationen zu dem Ereignis.

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Bernd Salzberger, Bereichsleiter Infektiologie, Universitätsklinikum Regensburg
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  • Prof. Dr. Stephan Becker, Direktor des Instituts für Virologie, Philipps-Universität Marburg, und Koordinator des Forschungsbereichs „Neu auftretende Infektionskrankheiten“ sowie stellvertretender Standortsprecher Gießen-Marburg-Langen, Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), Braunschweig
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  • Prof. Dr. Clemens Wendtner, Chefarzt der Infektiologie und Tropenmedizin sowie Leiter der dortigen Spezialeinheit für hochansteckende lebensbedrohliche Infektionen, München Klinik Schwabing
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Statements

Prof. Dr. Bernd Salzberger

Bereichsleiter Infektiologie, Universitätsklinikum Regensburg

Auf die Frage, was genau das Aussetzen der klinischen Studie bedeutet:
„Stoppregeln werden im klinischen Studienprotokoll festgehalten und alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) werden regelmäßig im sogenannten ‚Data Safety Monitoring Board‘ unabhängig vom Hersteller bewertet. Wie beziehungsweise wo die Entscheidung hier gefallen ist, kann aktuell noch nicht nachvollzogen werden aufgrund der spärlichen Informationen.“

„Die Studie wurde nicht abgebrochen, sondern es werden als Standard zunächst neue Impfungen ausgesetzt (das heißt study on hold) um die mögliche Nebenwirkung genauer untersuchen zu können. Ernste Sicherheitssignale, vor allem solche, die im zeitlichen Zusammenhang mit Impfungen entweder auftreten oder diskutiert werden, werden sicherlich mit hoher Aufmerksamkeit bedacht – das ist auch sinnvoll bei einer Impfung, die ja möglicherweise in vielen Millionen Dosen angewandt werden wird.“

Auf die Frage, was eine transverse Myelitis ist:
„Die Krankheit geht in der Regel mit schweren neurologischen Symptomen einher – es bleibt die Frage offen, wie schwer sind die Symptome, wie genau ist die Diagnose gesichert – zum Beispiel durch eine Liquorpunktion im Rückenmark oder durch eine Kernspintomographie des Myelons (Rückenmark).“

„Eine der Ursachen für eine solche Erkrankung ist die Polio, häufiger heute Enteroviren (zum Beispiel D68), andere Ursachen sind Autoimmunreaktionen, wie zum Beispiel eine Multiple Sklerose. Und die Symptome sind je nach Höhe des Befalls im Rückenmark meist akute Lähmungserscheinungen oder Gefühlsstörungen – wie eine Querschnittslähmung – transverse bedeutet ja ‚Querschnitt‘“

„Auch wenn in vielen Fällen eine solche Myelitis sich vollständig zurückbildet, ist das ein sehr ernstzunehmendes Syndrom – es gibt sehr selten eine Myelitis, vermutlich durch Kreuzreaktionen von Virusantigenen mit körpereigenen Strukturen, zum Beispiel bei der Gelbfieberimpfung. Insofern werden solche Signale bei Impfstudien sicher sehr ernst genommen und müssen aufgeklärt werden. Im besten Fall hatte der Proband eine parallele Virusinfektion, die das Krankheitsbild verursacht hat und nicht die Impfung.“

Prof. Dr. Stephan Becker

Direktor des Instituts für Virologie, Philipps-Universität Marburg, und Koordinator des Forschungsbereichs „Neu auftretende Infektionskrankheiten“ sowie stellvertretender Standortsprecher Gießen-Marburg-Langen, Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), Braunschweig

„Für mich ist das Vorgehen im Falle der Impfstoffstudien von AstraZeneca ein gutes Zeichen, weil es zeigt, dass die Sicherheitsregeln greifen. Es ist bedauerlich, dass ein Proband der Studie erkrankt ist, aber es fehlen noch wichtige Informationen, um den Fall bewerten zu können. Wir brauchen nun Erkenntnisse darüber, ob der Proband der Impfstoff- oder Kontrollgruppe der Studie angehört, ob Vorerkrankungen oder Begleiterkrankungen vorliegen – vor allem sind andere Virusinfektionen abzuklären. Wenn das alles geklärt ist und die Erklärung zurückbleibt, dass die Erkrankung eine Nebenwirkung des Impfstoffs ist, muss eine Risikobewertung vorgenommen werden. Abgewogen werden müssen dann die Risiken des Impfstoffs mit den Risiken einer COVID-19-Erkrankung. Aber das steht erst am Ende des nun anlaufenden Prozesses, wenn herausgefunden werden konnte, worin die Ursache der Erkrankung tatsächlich liegt.“

„In der Öffentlichkeit werden solche Vorgänge wie das Aussetzen einer klinischen Studie manchmal als Schreckensmeldungen wahrgenommen. Wichtig ist aber anzuerkennen, dass das transparente Vorgehen ein Zeichen der funktionierenden Qualitätskontrolle ist.“

„An einem Beispiel aus meinem Forschungsbereich kann man das vielleicht deutlich machen: Die klinische Überprüfung des Ebola-Impfstoffs förderte ebenfalls Gelenksentzündungen als mögliche Nebenwirkungen zutage. Bei näherer Untersuchung waren diese tatsächlich auf den Impfstoff zurückzuführen, aber hauptsächlich in einer Studienkohorte in Genf. In diesem Fall wurde die klinische Studie ebenfalls pausiert, aber nach einem Review des Boards fortgesetzt [a]. Heute ist der Impfstoff zugelassen.“

Prof. Dr. Clemens Wendtner

Chefarzt der Infektiologie und Tropenmedizin sowie Leiter der dortigen Spezialeinheit für hochansteckende lebensbedrohliche Infektionen, München Klinik Schwabing

„Eine kurzfristige Unterbrechung der Studienrekrutierung, wie in diesem Fall jetzt geschehen, ist ein übliches Vorgehen bei klinischen Prüfungen, wenn schwere Nebenwirkungen auftreten. Üblicherweise entscheidet ein Data Safety Monitoring Board (DSMB), welches unabhängig vom Sponsor ist (hier AstraZeneca), dass ein Stopp eingelegt wird. Offensichtlich ist es hier zu einem sogenannten ‚Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)‘ beziehungsweise zu einem ‚Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung‘ gekommen, wobei vermutlich auch ein ursächlicher (kausaler) Zusammenhang mit dem Prüfpräparat (Impfung) bestehen könnte. Die beschriebene Transverse Myelitis könnte also auch eine Nebenwirkung der Impfung sein. Alternativ könnte es pure Koinzidenz ohne kausalen Zusammenhang sein, allerdings ist die Inzidenz für dieses Erkrankungsbild äußerst selten – konkret circa 1,3 Fälle auf eine Million Einwohner pro Jahr.“

„Prinzipiell handelt es sich bei einer Transversen Myelitis um eine Entzündung des zentralen Nervensystems (ZNS), in diesem Fall des Rückenmarks. Diese Rückenmark-Entzündung kann spontan oder wie der Mediziner sagt idiopathisch auftreten. Aber: Dieses Erkrankungsbild kann auch durch Bakterien und insbesondere Viren induziert werden. Damit ist also ein ursächlicher Zusammenhang mit der Impfung auf der Basis eines adenoviralen Vektors vorstellbar beziehungsweise nicht abwegig. Gentechnisch manipulierte Adenoviren werden bei dem Impfstoff AZD1222 als Taxi beziehungsweise fachsprachlich als Vektoren genutzt. Sie haben die Erbinformationen für das Coronavirus (Spike-Protein) integriert. Die Adenoviren sind dabei so abgeschwächt, dass sie nicht mehr im menschlichen Körper wachsen können. Jedoch wird das Coronavirus-Spikeprotein, nachdem es über das Adenovirus in den Wirt gelangt ist, im geimpften Probanden vermehrt und löst eine Immunreaktion aus. Dieses Prinzip des ‚Trojanischen Pferdes‘ hat jedoch einen ‚Haken‘: Es könnte eben nicht nur eine Immunreaktion gegen das Spikeprotein von SARS-CoV-2 ausgelöst werden, sondern auch gegen adenovirale Proteine des Vektors. Es gibt noch einen weiteren guten Grund, warum der Adenovirus-Vektor in diesem Fall für eine unspezifische Immunreaktion verantwortlich sein könnte: er stammt nicht vom Menschen, sondern vom Affen (Schimpansen). Damit ist mit Überschreitung der Artengrenze eine Reaktion auf ein Affen-Fremdprotein im Bereich des Möglichen. Insofern kann man sich vorstellen, dass mit jeder Impfung – falls Mehrfachimpfungen mit diesem Impfstoff erforderlich sein sollten – diese immunologische Reaktion gegen das Affen-Fremdprotein getriggert werden könnte.“

„Falls sich eine Reaktion gegen die adenovirale Komponente nicht bestätigen lässt, wäre ansonsten auch eine überschießende Reaktion des Körpers gegenüber dem Corona-Spike-Protein vorstellbar. In ersten Testungen mit AZD1222 zeigte sich, dass die Antikörper-Titer gegen das Coronavirus um ein Mehrfaches über dem Niveau liegen, wie wir es von COVID-19 Patienten kennen. Die Immunreaktion könnte also zu stark sein und anderes gesundes Gewebe, wie eben Nervengewebe, attackieren und eine Rückenmarkentzündung (Myelitis) auslösen.“

„Die weiteren Untersuchungen mittels molekularbiologischer und aerologischer Testungen aus Blut und Rückenmarkflüssigkeit (Liquor) müssen mit aller Sorgfalt durchgeführt und abgewartet werden, um eine finale Einschätzung vornehmen zu können. Sollte sich ein ursächlicher Zusammenhang zum Impfstoff bestätigen, wäre dies ein herber Rückschlag, nicht nur für diesen konkreten Impfstoff, sondern auch für andere Impfstoffe auf der Basis von Adenovirus-Vektoren. Denn nichts muss so sicher sein, wie ein Impfstoff, der voraussichtlich in vielen Millionen Menschen zur Anwendung kommen soll. Aber selbst für den Fall, dass sich hier eine spezifische und damit ursächliche schwere Nebenwirkung gegen den Impfstoff bestätigen sollte, gibt es Hoffnung: Die ersten mRNA-Impfstoffe, die einen Virus-Vektor nicht benötigen, haben bereits das Stadium der Phase III Testungen erreicht – bis dato ohne großen Zwischenfall.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Stephan Becker: „Ich war an der klinischen Überprüfung des Impfstoffs in Phase I/II beteiligt [3], bin aber aktuell nicht mehr in die weitere Erforschung involviert.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquellen

I Feuerstein A (09.09.2020): Covid-19 vaccine trial participant had serious neurological symptoms, but could be discharged today, AstraZeneca CEO says. Stat-News.

II Philips N et al. (09.09.2020): A leading coronavirus vaccine trial is on hold: scientists react. Nature News.

III PARTICIPANT INFORMATION SHEET: COV002. 12th July.

IV PARTICIPANT INFORMATION SHEET: COV002. 5th August.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[a] Agnandji ST et al. (2016): Phase 1 Trials of rVSV Ebola Vaccine in Africa and Europe. New England Journal of Medicine; 374: 1647-1660. DOI: 10.1056/NEJMoa1502924.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[1] ClinicalTrials.gov: Investigating a Vaccine Against COVID-19.

[2] ClinicalTrials.gov: Phase III Double-blind, Placebo-controlled Study of AZD1222 for the Prevention of COVID-19 in Adults.

[3] Folegatti PM et al. (2020): Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. The Lancet; 396 (10249): 467-478. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31604-4.

[4] Ashfield R et al. (08.09.2020): Oxford scientists: these are final steps we’re taking to get our coronavirus vaccine approved. The Conversation.