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25.08.2020

Charité über Hinweise auf Vergiftung von Alexej Nawalny

Anlass

Die Berliner Charité findet Hinweise darauf, dass der russische Oppositionelle Alexej Nawalny vergiftet wurde, wie die Universitätsklinik in einer Pressemitteilung bekannt gab (siehe Primärquelle). Die Befunde deuten auf eine Vergiftung mit einem Mittel der Wirkstoffgruppe der Cholinesterase-Hemmer hin, heißt es dort. Eine solche neurotoxische Wirkung sei von mehreren unabhängigen Laboren bestätigt worden. Der Regierungskritiker liegt im künstlichen Koma und wird derzeit in der Charité in Berlin behandelt, nachdem er am Wochenende aus Russland eingeflogen worden war. Auf die Veröffentlichung der Charité reagiert der Kreml kritisch: Die klinischen Befunde reichten aus ihrer Sicht nicht aus, um eindeutig von einer Vergiftung auszugehen [VII].
Hilfreiche Hintergrundinformationen zur Behandlung und ihren Herausforderungen von Vergiftungen mit Nervengiften, Organophosphaten und weiteren finden sich unter [I] bis [VI].

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Thomas Hartung, Professor and Chair, Director des Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, USA
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  • PD Dr. Christoph van Thriel, Leiter der Forschungsgruppe Neurotoxikologie und Chemosensorik, Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo), Dortmund
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Statements

Prof. Dr. Thomas Hartung

Professor and Chair, Director des Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, USA

„Diese Stoffgruppe der Cholinesterase-Hemmer ist extrem gut bekannt und alle Informationen können leicht im Internet gefunden werden, zum Beispiel hier [1].“

„Die wichtigsten chemischen Kampfstoffe – Nervengase wie Sarin, VX, Soman, Tabu, Cyclosarin – aber auch bestimmte Pestizide – E605, Chlorpyrifos – wirken so. Man kennt sich deshalb damit sehr gut aus.“

„Hier eine Passage zur Hintergrundinformation, die wir vor ein paar Jahren in einem Antrag geschrieben haben: ‚Principles of antidotal therapy of organophosphate (OP, pesticides and nerve agents) poisoning have not significantly changed since established by the British in 1945. The treatment regimen targets only acute effects, however, epidemiological and animal exposures studies suggest additional non-lethal effects on the nervous system by non-cholinergic mechanisms. The three primary neurotoxic effects of pesticide and nerve agent OP poisoning are acute cholinergic syndrome, intermediate syndrome and delayed peripheral neuropathy, which have been extensively studied. These and other non-lethal toxic effects of OPs are becoming a greater concern due to the increased threat of terrorist attacks and the aging infrastructure that can result in accidental release of OP from industrial activities. In the event of an OP release on US soil, citizens of all age groups are vulnerable.‘“

„Klassische Symptome einer Vergiftung dieser Art sind extrem kleine Pupillen, Speichelfluss, Spasmen und Krämpfe, Lähmungen und Herzversagen.“

„Die Aussichten der Behandlung hängen davon ab, wieviel von welcher Substanz verabreicht wurde und wie schnell die richtige Therapie eingeleitet wurde.“

„Die Substanzen sind sehr gut nachweisbar, auch Tage und Wochen nach der Vergiftung. Wir werden bald wissen, welche Substanz verwendet wurde.“

„Interessanterweise gehören auch die Novichok-Nervenkampfstoffe zu dieser Wirkstoffgruppe, die 2018 bei der Vergiftung des russischen Doppelagenten Skripal in England verwendet wurden. Ich habe damals gesagt, die Russen hätten auch eine Visitenkarte am Tatort liegen lassen können, da die Substanzen so klar zugeordnet werden können.“

PD Dr. Christoph van Thriel

Leiter der Forschungsgruppe Neurotoxikologie und Chemosensorik, Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo), Dortmund

„Cholinesterase-Hemmer sind seit den 1930er Jahren bekannt und eng mit der Entwicklung biologischer Kampfstoffe wie Sarin, Tabun, Soman oder VX assoziiert [2]. Es handelt sich um Organophosphate (OPs), eine Gruppe unterschiedlicher Chemikalien, die auch als Pestizide Verwendung finden. Durch diese langjährige Nutzung dieser chemischen Verbindungen sind die Wirkungen auf den menschlichen Organismus recht gut bekannt beziehungsweise systematisch untersucht.“

„Vor allem akute neurotoxische Effekte werden durch die Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) ausgelöst und viele OPs modifizieren die Struktur der AChE so, dass sie nicht mehr in der Lage ist, ihr spezielles Substrat Acetylcholin (ACh) – ein wichtiger Neurotransmitter im zentralen und peripheren Nervensystem – aufzuspalten. Wird dieser Neurotransmitter aus einer Nervenzelle freigesetzt, so erregt er in einer cholinergen Synapse (chemische Synapsen, welche die Kommunikation zwischen einem Neuron und einer nachgeschalteten Zelle vermitteln; Anm. d. Red.) benachbarte Nervenzellen oder sorgt an einer motorischen Endplatte für die Kontraktion eines Muskels. Um nun diese Wirkung von Acetylcholin zu beenden, muss die AChE den erregenden Neurotransmitter in Cholin und Essigsäure aufspalten. Wird dieses Enzyme nun durch Cholinesterase-Hemmer modifiziert, so dauert die Erregung an und führt zu Krampfanfällen, peripheren Nervenschäden oder einer cholinergen Krise. Diese Wirkungen sind in der medizinisch-toxikologischen Literatur gut beschrieben und in der cholinergen Krise sieht man Effekte auf das vegetative und autonome Nervensystem in Form von Bradykadie (eine Form der Herzrhythmusstörung, die durch einen verlangsamten Herzschlag gekennzeichnet ist; Anm. d. Red.) oder Hypersalivation (vermehrter Speichelfluss; Anm. d. Red.). Auch Muskelschwächen und Effekte auf die Atmung werden beobachtet. ACh ist auch an vielen kognitiven Funktionen, vor allem Gedächtnisprozessen beteiligt und auch in diesem Bereich können Effekte beobachtet werden. Für einige der Cholinesterase-Hemmer sind auch Effekte auf andere Neurotransmitter wie zum Beispiel GABA und Glutamat beschrieben. Es handelt sich also um eine heterogene Gruppe von Chemikalien mit einem klaren, klinisch-erfassbaren Erscheinungsbild bei akuten Vergiftungen. Unklar sind die Effekte, die aus chronischen Expositionen bei niedrigen Dosierungen resultieren; doch auch hier sind neurotoxische Effekte wahrscheinlich, ohne dass eine cholinerge Krise beobachtet wurde. Hierzu liegen vor allem epidemiologische Studien vor, die überwiegend bei Arbeitnehmern aus der Landwirtschaft durchgeführt wurden [3].“

„Wenn die oben genannten klinischen Symptome akut und massiv auftreten, so ist dies ein starker Hinweis auf eine Vergiftung, sofern andere Erkrankungen oder Vorerkrankungen ausgeschlossen werden können. Viele der bekannten Cholinesterase-Hemmer liegen in flüssiger Form vor, werden über die Haut und Schleimhäute aufgenommen. In einigen Fällen erfolgt die Aufnahme auch als Gas oder Aerosol über die Atemwege. So gelangen die Stoffe sehr schnell in den Organismus, werden schnell verteilt und können die Vergiftungssymptome auslösen. Viele Organophosphate (OPs) werden jedoch auch schnell verstoffwechselt und wieder ausgeschieden, wobei genetische Unterschiede für die Verstoffwechselung von OPs in der wissenschaftlichen Literatur bekannt sind [4]. Prinzipiell lassen sich Zwischenprodukte in Blut und Urin nachweisen und auch die Bestimmung der Aktivität der AChE in Erythrozyten ist möglich. Sie spiegelt allerdings nur sehr akute Exposition wider, kann aber auch mehrere Stunden, gegebenenfalls Tage nach der Intoxikation verändert sein. Hier liegen Vergleichswerte vor. Auch die im Plasma zu messende Aktivität von Butyrylcholinesterasen (BChE) kann Hinweise auf Cholinesterase-Hemmer geben. Wie lange die Substanzen im Körper nachweisbar sind ist schwer abzuschätzen, vor allem, wenn die Substanz und damit die relevanten Metabolite nicht bekannt sind. Für Sarin liegt die Halbwertzeit der Metabolite bei etwa 24 Stunden. Allerdings lassen sich durch gute Analytik Spuren wahrscheinlich nach einigen Tagen noch nachweisen.“

Auf die Frage, wie eine Vergiftung behandelt werden könne:
„Die Gabe von Atropin ist klinischer Standard bei einer akuten cholinergen Krise, häufig begleitet von andere intensiv-medizinischen Interventionen und Beatmung.“

„Gegebenenfalls können andere Gewebe, wie Fettgewebe einer chemischen Analyse unterzogen werden. Zur weiteren Diagnostik sind auch bildgebende Verfahren geeignet (MRT, PET), um die Effekte auf das Nervensystem zu untersuchen. Prinzipiell sind die neurotoxischen Effekte länger nachweisbar als die Substanz selber und es können nur indirekt Rückschlüsse auf die Intoxikation gezogen werden.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Alle: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Charité-Pressemitteilung (24.08.2020): Statement der Charité: Klinische Befunde weisen auf Vergiftung von Alexei Nawalny hin.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Hartmann A et al. (1980): Intoxikation mit Acetylcholinesterase-Hemmern; In: Mertens HG, Pathologische Erregbarkeit des Nervensystems und ihre Behandlung, 597-603. DOI: 10.1007/978-3-662-09220-0.

[2] Spencer PS et al. (2000): Experimental and clinical neurotoxicology. Oxford University Press. ISBN: 9780195084771.

[3] Meyer-Baron M et al. (2015): Meta-analysis on occupational exposure to pesticides--neurobehavioral impact and dose-response relationships. Env. Res; 136: 234–245. DOI: 10.1016/j.envres.2014.09.030.

[4] Costa LG et al. (2006): Current issues in organophosphate toxicology. Clin Chim Acta; 366: 1–13. DOI: 10.1016/j.cca.2005.10.008.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Thiermann H et al. (2013): Limitations and challenges in treatment of acute chemical warfare agent poisoning. Chem Biol Interact; 206 (3): 435-43. DOI: 10.1016/j.cbi.2013.09.015.

[II] Whitmore C et al. (2020): Assessment of false transmitters as treatments for nerve agent poisoning. Toxicol. Letters; 321: 21-31. DOI: 10.1016/j.toxlet.2019.12.010.

[III] Eddeston M et al. (2008): Management of acute organophosphorus pesticide poisoning. Lancet; 371 (9612): 597-607. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61202-1.

[IV] Naughton SX et al. (2018): Neurotoxicity in acute and repeated organophosphate exposure. Toxicology; 408: 101-112. DOI: 10.1016/j.tox.2018.08.011.

[V] Hulse EJ et al. (2014): Respiratory complications of organophosphorus nerve agent and insecticide poisoning. Implications for respiratory and critical care. Am J Respir Crit Care Med; 90 (12): 1342-54. DOI: 10.1164/rccm.201406-1150CI.

[VI] Vale JA et al. (2018): Novichok: a murderous nerve agent attack in the UK. Clinical Toxicology; 56 (11): 1093-1097. DOI: 10.1080/15563650.2018.1469759.

[VII] Reuters (25.08.2020): Russland sieht bislang keinen Beleg für Giftanschlag auf Nawalny.