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17.06.2019

FDA meldet Todesfall nach Stuhltransplantation mit multiresistenten Bakterien

Anlass

Mit Stuhltransplantationen von gesunden Spendern auf kranke Empfänger versuchen Ärzte, bei Kranken eine gesündere Darmflora aufzubauen und so schwere Krankheiten zu heilen. Derzeit laufen weltweit viele klinische Studien, die die sogenannte Fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) bei einer Reihe von Krankheiten als Therapie im Rahmen von klinischen Studien erproben [I], zum Beispiel bei Patienten mit chronisch wiederkehrenden Darmerkrankungen, die durch das Bakterium Clostridium difficile verursacht werden [II].

In den USA ist es nun nach Angaben der Arzneimittelbehörde FDA zu einem Todesfall im Rahmen einer klinischen Studie mit der FMT gekommen (Primärquelle). Auch ein zweiter Proband in derselben Studie, der Stuhlproben von dem identischen Spender erhalten hatte, erkrankte nach der Behandlung schwer. Laboruntersuchungen nach dem Zwischenfall haben ergeben, so die FDA in ihrer Mitteilung, dass die Ärzte mit der Stuhlprobe des Spenders offenbar einen multiresistenten Stamm des Bakteriums Escherichia coli verpflanzt hatten. Zwar sind diese Keime für gesunde Menschen meist nicht gefährlich, aber weil beide Probanden unter Immunsuppression standen, konnte sich der in der Stuhlprobe enthaltende multiresistente Erreger vom Typ ESBL-E. coli offenbar ungehindert ausbreiten. Die FDA erinnert Ärzte in einem Schreiben an erste Richtlinien, mit denen die Risiken der Übertragung multiresistenter Bakterien minimiert werden sollen [III]. Ob allein die Stuhlproben zum Tode des Patienten und den Infektionen bei einem weiteren Probanden geführt hatten, blieb in der Warnung der FDA zunächst unklar. Auch blieb unerwähnt, warum die Stuhlproben nicht vor der Transplantation auf multiresistente Keime getestet wurden. Peter Marks, der Direktor des FDA Center for Biologics Evaluation and Research, berichtete gegenüber der New York Times [IV], die Agentur habe eine unbekannte Anzahl klinischer Studien solange gestoppt, bis alle betroffenen Studienleiter nachweisen könnten, dass sie Screening-Verfahren einsetzen, die sicherstellen, dass gespendeter Stuhl keine gefährlichen Mikroorganismen enthält.

In einem aktuellen wissenschaftlichen Review schreiben britischen Autoren, dass die FMT in „randomisierten klinischen Studien niedrigere Heilungsraten“ aufweist als in bloßen Beobachtungsstudien [V].

Statement

PD Dr. Maria Vehreschild

Leiterin der AG Klinische Mikrobiomforschung, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln und Leiterin des Schwerpunktes Infektiologie, Zentrum für Innere Medizin am Universitätsklinikum Frankfurt

„Es gibt bisher leider von Seiten der FDA zu wenig Informationen, um die beiden aufgetreten Fälle kompetent einschätzen zu können. Auch mangelt es an Angaben, im Rahmen welcher klinischen Studien die Fäkalen Mikrobiota-Transplantationen (FMT) erfolgten und aufgrund welcher Erkrankungen. Es handelte sich offenbar um immunsuprimierte Patienten, aber die Art und das Ausmaß der Immunsupression werden nicht weiter definiert. Außerdem stellt sich die Frage, warum die Spender nicht auf eine Kolonisation mit multiresistenten Bakterien hin gescreent wurden. War dies nicht Teil des Studienprotokolls oder wurde es versäumt?“

„In Deutschland ist aktuell eine interventionelle Studie aktiv, die den Einsatz von FMT zur Behandlung einer Immunreaktion nach Stammzelltransplantation prüft. In dieser Studie werden allerdings alle Spender bezüglich der Kolonisierung mit multiresistenten Bakterien geprüft und entsprechend ausgeschlossen. Mehrere andere deutsche Zentren arbeiten an der Genehmigung von klinischen Studien, bei denen FMT-Präparate zum Einsatz kommen sollen. Auch an der Uniklinik Köln arbeiten wir an einer Herstellungserlaubnis nach dem Arzneimittelgesetz. Nach einer Genehmigung der Herstellung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel könnten diese Studien theoretisch starten. Nach meinem Wissen ist auch in diesen Studien im Rahmen des Spenderscreenings der Ausschluss einer Kolonisierung mit multiresistenten Bakterien vorgesehen. Insgesamt sind die Sicherheitsanforderungen an Studien mit FMT Präparaten in Deutschland sehr hoch, sodass ich hier zuversichtlich bin, dass solche Komplikationen vermieden werden können.“

„Allerdings gibt es natürlich auch Therapien, die außerhalb von Studien als individuelle Heilversuche durchgeführt werden. Im Rahmen eines individuellen Heilversuches ist die Herstellung und Verabreichung eines FMTs durch den behandelnden Arzt im Rahmen des Arzneimittelgesetzes möglich. In diesem Kontext gibt es allerdings keine strengen regulatorischen Vorgaben bezüglich des Spenderscreenings. Im Rahmen von individuellen Heilversuchen werden Fäkale Mikrobiota-Transfers bereits in vielen Kliniken in Deutschland angeboten. Dabei geht es meist um Patienten, die unter rezidivierenden Clostridium difficile-Infektionen leiden. In Bezug auf die FDA Meldung würde ich Patienten, die eine solche Therapie anstreben, raten, sich nach dem Prozedere des Spenderscreenings im Rahmen der Aufklärung genau zu erkundigen.“

Angabe zu möglichen Interessenkonflikten

Keine angegeben.

Primärquelle

Website der FDA (2019): Important Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Risk of Serious Adverse Reactions Due to Transmission of Multi-Drug Resistant Organisms. 

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[I] Website ClinicalTrials.gov (2019): Fecal microbiota transplantation. 

[II] Lübbert C et al. (2014): Clostridium-difficile-Infektion - Leitliniengerechte Diagnostik- und Behandlungsoptionen. Dtsch Arztebl Int; 111(43): 723-31; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0723 

[III] Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research (2013): Guidance for Industry: Enforcement Policy Regarding Investigational New Drug Requirements for Use of Fecal Microbiota for Transplantation to Treat Clostridium difficile Infection Not Responsive to Standard Therapies. 

[IV] New York Times (2019): Fecal Transplant Is Linked to a Patient’s Death, the F.D.A. Warns. 

[V] Tariq R et al. (2019): Low Cure Rates in Controlled Trials of Fecal Microbiota Transplantation for Recurrent Clostridium difficile Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis.;68(8):1351-1358. doi: 10.1093/cid/ciy721.