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22.12.2021

EMA erteilt Alzheimer-Medikament keine Zulassung

Anlass

Die Europäische Arzneimittelagentur EMA hat am 17.12.2021 die Zulassung des Alzheimer-Medikaments Aduhelm der Firma Biogen abgelehnt, da die vorgelegten Studien eine klinische Wirkung nicht eindeutig belegen könnten [I]. Außerdem wären die Studien widersprüchlich und zeigten insgesamt nicht, dass Aduhelm bei der Behandlung von Erwachsenen im frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit wirksam wäre.

Bei dem Wirkstoff in Aduhelm handelt es sich um einen monoklonalen Antikörper mit dem Namen Aducanumab, der sich gegen Amyloid richtet und damit die Amyloid-Ablagerungen im Gehirn reduziert, die mit der Alzheimer-Erkrankung im Zusammenhang stehen. Das Medikament wird wiederholt intravenös verabreicht.a

In den Vereinigten Staaten wurde Aduhelm im Juni von der Food and Drug Administration (FDA) im beschleunigten Verfahren zugelassen. Mit dieser Zulassung kann ein Medikament bereits vertrieben werden, selbst wenn weitere Studien für die endgültige Zulassung noch erforderlich sind. Die FDA begründete ihre Entscheidung damit, dass der Bedarf für eine Alzheimertherapie so groß sei, dass die Vorzüge den Risiken überwiegen würde [II]. Die klinischen Studien hätten einen Zusammenhang zwischen der Gabe von Aduhelm und der Reduktion von Amyloid gezeigt, was darauf hindeuten würde, dass eine frühe Gabe des Medikaments auch einen positiven Effekt auf die Eindämmung der Krankheit haben sollte. Ein unabhängiges Expertengremium, das die FDA zuvor beraten hatte, riet der Behörde von einer Zulassung ab, da die bestehenden Daten die klinische Wirksmkeit nicht belegen könnten.

Auch in Europa hat ein Expertengremium der EMA im November von einer Zulassung abgeraten. Diesem Rat ist die EMA nun gefolgt, hat aber Biogen die Möglichkeit gegeben, innerhalb von 15 Tagen Widerspruch gegen diese Entscheidung einzulegen und eine nochmalige Prüfung zu beantragen. Biogen hat bereits angekündigt, das tun zu wollen [III].

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Walter J. Schulz-Schaeffer, Direktor des Instituts für Neuropathologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg
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  • Prof. Dr. Johannes Levin, Professor für klinische Neurodegeneration an der Neurologischen Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München, und Stellvertretender Leiter der klinischen Forschung am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), München
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  • Prof. Dr. Jörg B. Schulz, Direktor der Neurologischen Klinik, Universitätsklinikum der RWTH Aachen
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Statements

Prof. Dr. Walter J. Schulz-Schaeffer

Direktor des Instituts für Neuropathologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg

„Ich halte die Entscheidung der EMA, den Antikörper Aducanumab nicht als Arzneimittel zur Alzheimertherapie zuzulassen, für sehr bedacht und klug. Die Datenlage zum Verständnis der Alzheimer-Erkrankung beweist in keiner Weise den Nutzen des Antikörpers in der Alzheimertherapie, sondern weist sogar eher auf einen schädigenden Effekt von Antikörpertherapien gegen Amyloid-beta Plaques hin.“

„Es ist unbestritten, dass die Alzheimer-Krankheit in einem Zusammenhang mit Eiweißverklumpungen im Gehirn, den sogenannten Amyloid-beta-Aggregaten, steht. Diese Aggregate lagern sich im Laufe des Krankheitsprozesses zu Plaques – größeren unlöslichen Ablagerungen – im Gehirn ab. Es spricht sehr viel dafür, dass diese Eiweißverklumpungen am Anfang einer Ereignisabfolge stehen, die den Krankheitsprozess auslöst. Durch die Amyloid-beta Aggregate wird eine Ereignisabfolge angestoßen, die dann eigenständig wie eine Lawine durchs Gehirn rollt und dem Gehirn seine Funktion nimmt. Alle Forschungsdaten zeigen: Genauso wenig, wie sich der Dominoeffekt durch das Aufrichten des ersten Steins aufhalten lässt, lässt sich der dementielle Prozess bei der Alzheimer-Krankheit durch das Auflösen der Amyloid-beta Plaques zurückdrehen.“

„Zudem muss noch ein weiterer Aspekt bedacht werden: Es ist nicht bewiesen, dass die Alzheimer-Plaques die schädigende Struktur bei der Alzheimer-Krankheit sind, sondern lediglich, dass ihr gehäuftes Auftreten mit der Alzheimer-Erkrankung einhergeht. Genauso, wie die Lewy-Körperchen bei der Parkinson-Erkrankung zwar den Krankheitsprozess widerspiegeln, aber nicht verursachen – sondern die synaptischen alpha-Synukleinaggregate –, könnten auch die Alzheimer-Plaques, also eine Entsorgung der schädigenden Strukturen auf einem Haufen (wastepaperbasket-mechanism), eine Art Rettungsversuch des Gehirngewebes vor der unbestrittenen synaptischen Schädigung sein. Dann wäre eine Antikörper-Attacke gegen den körpereigenen Rettungsversuch vor der Krankheit ein völlig unsinniger Therapieansatz!“

Prof. Dr. Johannes Levin

Professor für klinische Neurodegeneration an der Neurologischen Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München, und Stellvertretender Leiter der klinischen Forschung am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), München

„Die Entscheidung der EMA ist zum aktuellen Zeitpunkt folgerichtig. Es gibt momentan keine Daten, die sauber zeigen, dass es einen klinischen Effekt von Aduhelm auf den Krankheitsverlauf gibt. Ich sehe jedoch die Chance, dass es gelingen kann, diesen Effekt zu zeigen, da es Daten von Studien von anderen, sehr ähnlichen Medikamenten gibt, die in die gleiche Richtung deuten. Bislang ist es für Aduhelm allerdings nicht zweifelsfrei gezeigt worden.“

„Anhand der vorliegenden Studien kann man damit rechnen, dass die Reduktion der Amyloid-Aggregate durch Aduhelm bei sehr früher Alzheimer-Krankheit zu einer 30-prozentigen Verlaufsverlangsamung führen könnte. Das ist noch nicht der heilige Gral, aber zumindest ein guter Anfang. Alzheimer ist eine sehr schwerwiegende Krankheit, die bis jetzt nicht ursächlich behandelt werden kann. Sie führt bei den Patienten und Angehörigen zu sehr viel Leid und verursacht allein durch die Pflege der Patienten große Kosten. Wenn man die Kostenseite der aufzubringenden Pflege und der emotionalen Last der Angehörigen mit dem Medikament vergleicht, dann relativieren sich die hohen Kosten der Medikation.“

„Der Amyloid-Prozess ist der Anfang der Krankheit, dann kommt der Tau-Prozess hinzu. Bis jetzt kann kein direkter Zusammenhang zwischen der Menge der Amyloid-Aggregate mit der Krankheitsschwere hergestellt werden. Anders ist das mit der Tau-Pathologie. Dort wo Tau-Proteine vermehrt gefunden werden können, dort treten auch Defizite der Gehirnprozesse auf. Wenn man ein Medikament hätte, das ähnlich effektiv die Tau-Pathologie bekämpfen würde wie Aduhelm die Amyloid-Aggregate, dann könnte man sicher einen deutlichen klinischen Effekt zeigen. Vermutlich läuft es darauf hinaus, dass die monoklonalen Antikörper wie Aduhelm der erste Baustein einer Kombinationstherapie werden, bei der sowohl die Amyloid-Aggregate reduziert werden als auch die Tau-Aggregate in einem weiteren Schritt.“

Auf die Frage, wie die Differenzen in den Entscheidungen der FDA und der EMA einzuschätzen sind:
„Die Unterschiede sind nicht so groß. Die FDA kam zu demselben Ergebnis, dass es keinen Nachweis eines klinischen Effekts gibt. Sie haben das Medikament vorläufig auf Basis der Biomarker zugelassen. Das ist ungewöhnlich, wurde in den USA allerdings bereits einmal im Bereich der HIV-Behandlung sehr erfolgreich durchgeführt. Anfang der 90er Jahre hat die Behörde beschlossen, HIV-Medikamente zuzulassen, obwohl man da nur wusste, dass durch diese Medikamente die Viruslast reduziert wird. Auch damals gab es keine klinischen Wirkungsdaten. Eine ähnlicher Zulassungsmechanismus wurde nun bei Aduhelm in den USA angewandt.“

Prof. Dr. Jörg B. Schulz

Direktor der Neurologischen Klinik, Universitätsklinikum der RWTH Aachen

„Die Entscheidung der EMA ist nachvollziehbar, weil sie den Regularien folgt, dass für die Zulassung eines Medikaments zwei positive Zulassungsstudien vorliegen müssen. Es hat für Aduhelm zwei Studien gegeben, die aber beide vorzeitig nach einer negativen Interimsanalyse abgebrochen wurden. In der Endauswertung hat eine der beiden Studien dann aber doch noch eine Wirksamkeit zeigen können: Patienten, die mit Aduhelm behandelt wurden, schlossen signifikant besser im primären kognitiven Endpunkt ab und bis zu 40 Prozent besser in den sekundären Messparametern als die Placebogruppe. Letzteres betrifft Parameter des täglichen Lebens, wie Unabhängigkeit beim Anziehen, Körperhygiene, Essenszubereitung und andere.“

„Warum die eine Studie positiv war und die andere mit exakt gleichem Studiendesign und Patientenauswahl nicht, dafür gibt es keine eindeutig überzeugende Erklärung.“

„Die FDA hat für Aduhelm eine bedingte Zulassung ausgesprochen basierend auf das positive Ansprechen eines Biomarkers, hier die Reduktion des Amyloids im Gehirn. Biogen will nun die klinische Wirksamkeit mit einer neuen Studie innerhalb von vier Jahren nachliefern. In der einen vorangegangenen Studie konnte ein Effekt der Therapie nach 18 Monaten gesehen werden. Der Effekt wurde immer deutlicher, umso länger die Studien durchgeführt wurde – bis 18 Monate. Etwas irritierend ist nun, dass die neu aufgelegte Studie von Biogen ebenfalls nur für 18 Monate angesetzt ist. Mich würden besonders interessieren, ob die Unterschiede zwischen einer Behandlung mit Placebo beziehungsweise Aduhelm nach 18 Monaten noch weiter zunehmen.“

„Am Ende des Tages ist es von der FDA eine politische Entscheidung gewesen, Aduhelm zuzulassen. Sie sehen die Dringlichkeit für eine Therapie gegen Alzheimer und glauben, dass das Medikament wirkt.“

„Durch die Zulassung von Aduhelm kann es jetzt in den Vereinigten Staaten dazu kommen, dass konkurrierende Firmen nun auch mit Biomarkern die Zulassung für Medikamente gegen Alzheimer bei der FDA beantragen. Am Ende ist das nicht zielführend, da ja eine Wirksamkeit für den Patienten selbst und nicht nur hinsichtlich eines Biomarkers in klinischen Studien klar gezeigt werden muss.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

PD Dr. Johannes Levin: „Ich arbeite nebenberuflich für eine Biotechnologie-Firma Modag GmbH (www.modag.net), die an einer Therapie zum Abbau von Demenz-assoziierten Proteinablagerungen forscht.“

Prof. Dr. Jörg B. Schulz: „Advisory Boards für Biogen, Novartis, Lilly, Roche. Finanzielle Unterstützung für Symposien und Vorträge durch Biogen, Novartis, Eisai. Projektförderung für den Aufbau eines nationalen Demenzregisters von Biogen und Eisai.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] European Medicines Agency (17.12.2021): Refusal of the marketing authorisation for Aduhelm (aducanumab).

[II] U.S. Food & Drug Administration (07.06.2021): FDA’s Decision to Approve New Treatment for Alzheimer’s Disease.

[III] Biogen (17.12.2021): Update on Regulatory Submission for Aducanumab in the European Union.

Weitere Recherchequellen

Deutsches Netzwerk Gedächtsambulanzen (17.12.2021): Europäische Zulassungsbehörde sieht keinen ausreichenden Nachweis für klinische Wirksamkeit von Aducanumab zur Behandlung der Alzheimererkrankung.