Stammzelltransplantation bei HIV

 

• „Düsseldorf Patient“: Stammzelltransplantation (SZT) führt erneut zu Langzeitremission von HIV

 

• Absetzen der HIV-Therapie sechs Jahre nach STZ möglich

 

• Forschende halten Ausweitung der STZ auf HIV-Infizierte ohne Krebs bislang für unwahrscheinlich

 

Zum dritten Mal ist es gelungen, einen krebskranken HIV-Infizierten mit einer Stammzelltransplantation (SZT) gegen beide Erkrankungen zu therapieren. Von dem sogenannten „Düsseldorf-Patient“ berichten Forschende in einem Artikel, der am 20.02.2023 im Fachjournal „Nature Medicine“ erschienen ist (siehe Primärquelle). Nachdem dieser Therapieansatz bereits beim „Berliner Patienten“ und „Londoner Patienten“ erfolgreich war [I] [II], diskutieren die Forschenden nun Möglichkeiten, HIV durch Transplantation von geneditierten Stammzellen für Infizierte ohne Krebs zu behandeln.

Bei dem heute 53-jährigen Mann wurde 2011, drei Jahre nach seiner HIV-Diagnose, eine Akute myeloische Leukämie festgestellt. Als Therapie erhielt er 2013 unter anderem eine Stammzelltransplantation. Wie bei den beiden vorigen Fällen aus Berlin und London, verfügte auch hier die Stammzellspenderin über eine natürliche Genmutation namens CCR5Δ32. Homozygot, also auf beiden Allelen vorhanden, führt sie dazu, dass der CCR5-Rezeptor auf der Zelloberfläche gänzlich fehlt. Da das HI-Virus unter anderen auch diesen Rezeptor als Eintrittspforte zur Infektion von Zellen nutzt, macht es Träger dieser Mutation beinahe resistent gegen das Virus.

Tatsächlich führte die Transplantation der CCR5Δ32-Blutstammzellen zu einer Remission der HIV-Symptome. Sechs Jahre nach der Transplantation konnte der Patient die antiviralen Medikamente gegen das HI-Virus absetzen. Virologische und immunologische Analysen von Blut und Gewebe des Patienten zeigten zwar noch Spuren von HIV-1-DNA, jedoch gab es keine Hinweise auf einen viralen Rebound oder immunologische Korrelate einer Antigenexposition. Das sei, so die Forschenden, ein starker Hinweis für die Heilung von HIV-1.

Auf Grundlage Ihrer Erkenntnisse schlagen die Forschenden nun vor, diesen Ansatz in Zukunft auch auf die Heilung von HIV-Infizierten Personen ohne eine schwere Krebserkrankung, die eine STZ notwendig macht, auszuweiten. So könne man beispielsweise die CCR5Δ32-Mutation mittels Gentherapie in Wildtyp-Stammzelltransplantate einfügen und zur HIV-Therapie mit Strategien kombinieren, die die HI-Virus Reservoirs im Körper reduzieren. Das SMC hat Forschende dazu befragt, wie realistisch die Anwendung einer solchen Therapie ist, wie ihre Risiken zu bewerten sind und wie übertragbar die Ergebnisse auf andere HIV-Betroffene sind.

 

• Prof. Dr. Toni Cathomen, Direktor des Instituts für Transfusionsmedizin und Gentherapie, Universitätsklinikum Freiburg

 

• Prof. Dr. Jürgen Rockstroh, Oberarzt und Leiter der Infektiologie, Universitätsklinikum Bonn

 

• Prof. Dr. Boris Fehse, Leiter der Forschungsabteilung Zell- und Gentherapie, Interdisziplinäre Klinik und Poliklinik für Stammzelltransplantation, Zentrum für Onkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)

 

Statements

Prof. Dr. Toni Cathomen

Direktor des Instituts für Transfusionsmedizin und Gentherapie, Universitätsklinikum Freiburg

„Die Idee, eine HIV-Resistenz durch den Einsatz von Genscheren (wie etwa CRISPR/Cas) zu induzieren, ist nicht neu. Durch Editieren des CCR5-Gens in Blutstammzellen soll sich nach Transplantation dieser Stammzellen ein HIV-resistentes Immunsystem im Patienten ausbilden. Bislang wurde zu diesem Thema jedoch nur eine Fallstudie in einem Patienten mit Leukämie publiziert [1]. Aufgrund der niedrigen Modifikationsfrequenz (rund vier Prozent editierte CCR5-Allele in peripherem Blut nach Transplantation) war sie jedoch bisher nicht erfolgreich.“

„Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie, das heißt das Ausbilden einer anhaltenden HIV-Resistenz, ist eine hohe Editing-Frequenz am CCR5-Gen. Computer-basierte Modelle gehen davon aus, dass mindestens 50 Prozent der Immunzellen CCR5-frei sein müssen, um dieses Ziel zu erreichen.“

„In Freiburg verfolgen wir ein solches Ziel im Rahmen eines Drittmittel-geförderten Projekts. Unsere präklinischen Daten zeigen auf, dass wir etwa 90 Prozent der CCR5-Allele in Blutstammzellen ausschalten können. Mithilfe der Förderung werden wir diesen Ansatz im Rahmen einer klinischen Studie in HIV-positiven Lymphompatienten untersuchen.“

„HIV-Infizierte mit gut eingestellter Therapie haben inzwischen eine ähnlich hohe Lebenserwartung wie die Normalbevölkerung. Das Risiko, das zurzeit mit einer Stammzelltransplantation verbunden ist, ist meines Erachtens für ‚gesunde‘ HIV-Infizierte deshalb nicht vertretbar. Das kann sich in Zukunft ändern, wenn nebenwirkungsärmere Möglichkeiten der Konditionierung vor einer Stammzelltransplantation entwickelt werden.“

„Im Gegensatz zur konventionellen HIV-Therapie, die lebenslang eingenommen werden muss, verspricht der genetische Ansatz nach einmaligem Einsatz der Genscheren eine Heilung, das heißt eine komplette Remission, und damit das Absetzen der antiretroviralen Therapie.“

Prof. Dr. Jürgen Rockstroh

Oberarzt und Leiter der Infektiologie, Universitätsklinikum Bonn

„Zunächst ist es ja einmal ermutigend, dass immer wieder neue Fälle publiziert werden, wo eine mögliche HIV-Heilung nach CCR5∆32/∆32 allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation gelungen ist. Dies unterstreicht, dass diese Ansätze vielversprechend sind und auch reproduzierbar, da es ja nicht bei einem Einzelfall bleibt.“

„Dennoch gibt es auch Fälle von Stammzelltransplantationen ohne nachfolgende HIV-1-Remission, sodass die genauen Faktoren, die notwendig seien dürften, um eine entsprechende Heilung zu erreichen, weiterhin nicht ganz klar sind.“

„Eine Ausweitung des Therapieansatzes bei HIV-Infizierten ohne Krebs bleibt, glaube ich, erstmal weiterhin unrealistisch, da entsprechende gentherapeutische Ansätze, die auf die Edition zum Beispiel von CD4-Zellen abzielen, nur einen bedingten Einfluss auf die Viruskontrolle trotz veränderter Immunantworten erreichen konnten. Hierbei scheint ein Problem zu sein, dass bei entsprechenden gentherapeutischen Ansätzen nachher alle Zellen entsprechend die CCR5-Genmutation aufweisen müssen. Dies ist aber nicht unbedingt für alle Zellen erreichbar, so dass immer ein Reservoir von nicht gentherapeutisch veränderten Zellen verbleibt. Trotzdem gibt es auch hier Einzelfälle nach Gentherapie, die zumindest eine bessere Kontrolle der HI-Virämie nach Absetzten der HIV-Therapie aufwiesen, so dass es sicherlich vielversprechend ist, gentherapeutische Ansätze weiter zu beforschen. Ob allerdings eine Gentherapie jetzt unmittelbar bevorsteht und zum großen Durchbruch in der HIV-Behandlung führt, mag anhand der bislang vorliegenden Ergebnisse bezweifelt werden.“

„Es ist durchaus vorstellbar entweder CD4-Zellen, gegebenenfalls auch Stammzellen, gentherapeutisch so zu verändern, dass sie vermehrt CCR5∆32-Mutationen exprimieren. Die Frage verbleibt, ob alle Stammzellen gentherapeutisch so verändert werden können – denn das war das bisherige Problem –, dass immer nur ein Teil der Population entsprechend die Mutation aufwies. Damit bleiben genug Zellen übrig, die entsprechend doch mit HIV infizierbar sind. Es bleibt zudem noch das Problem, dass möglicherweise X4-trope Viren (Viren, die nur CXCR4 als Ko-Rezeptor benötigen; Anm. d. Red.), die andere Rezeptoren benutzen, auch noch zu Infektionen und Replikation führen können. Deswegen glaube ich, dass es wissenschaftlich interessant ist, aber auch noch ein weiter Weg bis zur klinischen Implementation und täglichen Umsetzung.“

Prof. Dr. Boris Fehse

Leiter der Forschungsabteilung Zell- und Gentherapie, Interdisziplinäre Klinik und Poliklinik für Stammzelltransplantation, Zentrum für Onkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)

„Jensen et al. berichten von einer langfristigen Remission einer HIV-Infektion nach einer allogenen Blutstammzelltransplantation (HSCT) von einem CCR5Δ32-homozygoten Spender. (Allogen bedeutet, dass die Zellen von einem Spender stammen. Im Gegensatz dazu steht die autologe HSCT, bei der nach der Chemotherapie eigene Stammzellen zurückgegeben werden.) Die HSCT war bei dem Patienten in Düsseldorf notwendig, weil er unter einer anderweitig unheilbaren Blutkrebserkrankung litt. Das CCR5-Gen kodiert für einen Chemokinrezeptor, den sich HIV als Ko-Rezeptor für die Bindung an seine Zielzellen zunutze macht; bei CCR5Δ32 handelt es sich um eine natürlich vorkommende Genvariante, die in fehlender Rezeptorexpression resultiert. Personen, die homozygot für CCR5Δ32 sind, sind fast vollständig vor einer HIV-Infektion geschützt.“

„Die sehr sorgfältige Studie bestätigt eindrucksvoll, dass kombinierte Therapieansätze bei einer HIV-Infektion wahrscheinlich eine vollständige Viruselimination ermöglichen. Es handelt sich erst um den dritten publizierten Fall, bei dem von einer vollständigen Genesung von einer HIV-Infektion ausgegangen werden kann. Der erste, inzwischen an einem Rezidiv seiner Leukämie verstorbene (‚Berlin-‘) Patient wurde bereits vor mehr als 15 Jahren transplantiert, ein weiterer (‚London-‘) Patient im Jahr 2016. Zudem gab es kürzlich zwei ähnliche Fallberichte aus den USA mit kürzerer Nachbeobachtungszeit, die auf wissenschaftlichen Konferenzen vorgestellt wurden. Dazu kommen einige weitere Patienten, bei denen die Behandlung aus verschiedenen Gründen nicht erfolgreich war – zum einen, weil sie aufgrund einer schnellen Rückkehr ihrer Blutkrebserkrankung oder infolge von Komplikationen der sehr intensiven Therapie früh verstorben sind, zum anderen, weil sie bereits eine alternative HIV-Variante in sich trugen, die einen anderen Ko-Rezeptor (CXCR4) benutzt, um in die Zellen einzudringen, sodass die HIV-Infektion auch nach der HSCT von einem CCR5Δ32-homozygoten Spender bestehen blieb.“

„Die sehr geringe Zahl (erfolgreich) behandelter Patienten weist auf eines der Grundprobleme des Ansatzes – CCR5Δ32-homozygote Spender sind extrem selten. Die natürliche CCR5Δ32-Mutation hat in Europa eine Allelfrequenz von etwa zehn Prozent, das heißt ungefähr jeder zehnte Mensch trägt neben einem normalen CCR5-Allel auch eine mutierte Variante. Daraus ergibt sich, dass die Chance darauf, dass jemand zwei mutierte Allele trägt, bei einem Prozent liegt (1/10 * 1/10 = 1/100). Dies gilt entsprechend auch für die Stammzellspender – nur 1 von 100 potenziellen Spendern hat den gewünschten CCR5Δ32/Δ32-Genotyp. Und dies gilt nur für Europäer beziehungsweise Menschen europäischer Abstammung. Bei vielen anderen Ethnien kommt die Mutation gar nicht vor, sodass sich für betroffene Patienten überhaupt keine CCR5Δ32-homozygoten Spender finden ließen.“

„Eine andere entscheidende Limitation der allogenen HSCT ist die damit verbundene ausgeprägte Toxizität. Um das Immunsystem des Empfängers zu unterdrücken und ein Anwachsen der körperfremden Stammzellen zu ermöglichen, ist trotz neuer Ansätze aktuell noch immer eine zytotoxische und intensiv immunsuppressive Therapie (‚Konditionierung‘) notwendig, die mit entsprechenden Nebenwirkungen einhergeht. Die zeitweise Unterdrückung des Immunsystems führt zu einem deutlich erhöhten Risiko für schwere Infektionen. Schließlich kann es auch passieren, dass sich die transplantierten Immunzellen des Spenders gegen gesundes Empfängergewebe richten und eine gefürchtete Spender-gegen-Wirt Krankheit auslösen, die sich sowohl akut als auch chronisch manifestieren und ebenfalls einen schweren Verlauf nehmen kann. Hinzu kommen andere Spätfolgen der Therapie, die teilweise mit relevanten Einschränkungen der Organfunktionen einhergehen können. Zusammengenommen ergibt sich für den Patienten ein signifikantes Risiko schwerer, manchmal auch tödlicher Nebenwirkungen. Dieses Risiko ist vor dem Hintergrund einer unausweichlich tödlich verlaufenden Blutkrebserkrankung akzeptabel, nicht jedoch im Kontext einer Krankheit, die sich, wie die HIV-Infektion, heute gut kontrollieren lässt und in Deutschland mit einer weitgehend normalen Lebenserwartung assoziiert ist. Auch wenn die Behandlungsprotokolle immer besser und die schweren Nebenwirkungen dadurch seltener werden, dürfte die Risiko-Chancen-Bewertung einer allogenen HSCT zur Behandlung einer HIV-Infektion auch auf längere Sicht eher negativ ausfallen.“

„Zugleich ist den Autoren unbedingt zuzustimmen, dass die Studie wichtige Erkenntnisse hinsichtlich zukünftiger Heilungsansätze für HIV aufzeigt, beziehungsweise bekräftigt. Der effiziente Schutz der HIV-Zielzellen vor dem Virus ist eine offensichtlich unabdingbare Komponente. Hier bieten die neuen Technologien des Genome Editing die Möglichkeit, den einen (CCR5) oder sogar beide HIV-Ko-Rezeptoren (CCR5 und CXCR4) gezielt auszuschalten. Zudem existieren andere gentherapeutische Ansätze, Blutzellen vor HIV zu schützen oder sogar, das Virus aus infizierten Zellen auszuschneiden. Es ist sehr gut vorstellbar, dass in naher Zukunft HIV-Patienten, die aufgrund einer Blutkrebserkrankung eine Stammzelltransplantation benötigen, immer das Angebot erhalten werden, dass das Transplantat vor der Infusion mit einer Genschere behandelt wird. Je nach Erkrankung könnte es sich dabei um Spender- aber auch um eigene Blutstammzellen des Patienten handeln.“

„Zugleich haben gentherapeutische Ansätze zum Schutz der Blutzellen vor HIV aber eine offensichtliche Limitation – es ist technisch nahezu unmöglich, die gewünschte genetische Modifikation tatsächlich in allen Zellen zu erreichen (wie es dagegen bei der HSCT von einem CCR5Δ32/Δ32-Spender der Fall ist). Dies bedeutet, das Virus hätte immer ein paar Zellen, in denen es sich weiter vermehren könnte. Im Idealfall wäre dieser Prozess selbstlimitierend und hätte keine gesundheitlichen Auswirkungen, allerdings wäre die von den Patienten gewünschte Viruselimination (‚sterile Heilung‘) wahrscheinlich nicht möglich. Um letztere zu erreichen, müsste die zukünftige Therapie auch die Virusreservoirs im Patienten zerstören. Auch wenn der formale Beweis schwierig ist, legen die Ergebnisse aus Düsseldorf (im Kontext mit den anderen im Rahmen von HSCT bei HIV-Patienten erhobenen Daten) nahe, dass die Zerstörung der Virusreservoirs durch Immunzellen des Spenders einen Beitrag zur anti-HIV-Wirksamkeit der Transplantation geleistet hat. Ein solcher Spender-gegen-HIV-Effekt ist allerdings nur im Kontext einer allogenen HSCT zu erwarten, nicht aber, wenn die eigenen Blutstammzellen des Patienten genetisch modifiziert wurden. Im letzteren Fall scheint es daher notwendig, den Schutz der Blutzellen mit einem immun-therapeutischen Ansatz zu kombinieren, um bestehende HIV-Reservoirs gezielt zu eliminieren. Zugleich hätte der Schutz der eigenen Blutzellen eines HIV-Patienten eine Reihe entscheidender Vorteile: nicht nur stehen die eigenen Zellen faktisch immer zur Verfügung, auch wäre die für eine Transplantation notwendige Vorbehandlung wesentlich weniger aggressiv, da kein Risiko einer Abstoßung besteht. Entsprechend wären auch deutlich weniger Nebenwirkungen zu erwarten. Vor diesem Hintergrund gibt es sowohl international als auch im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (das auch die vorliegende Arbeit unterstützt hat) vielfältige Anstrengungen, kombinierte Gen-/Immuntherapien zu entwickeln, die eine langfristige Kontrolle oder sogar Eliminierung von HIV ermöglichen sollen.“

„Zusammengefasst unterstreicht der sehr gründlich aufgearbeitete Fallbericht aus Düsseldorf das prinzipielle Potenzial kombinierter Gen-Immuntherapien zur Behandlung der HIV-Infektion, welches unbedingt im Rahmen größerer klinischer Studien weiter untersucht werden sollte.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Toni Cathomen: „Wissenschaftliche Kooperation mit Cellectis SA, Paris, zur Herstellung und Anwendung CCR5-editierter Blutstammzellen in HIV-positiven Lymphompatient*innen.“

Prof. Dr. Jürgen Rockstroh: „Ich habe keine Interessenkonflikte zu vermelden.“

Prof. Dr. Boris Fehse: „Ich bin Miterfinder einer CCR5-gerichteten Genschere (TALEN), die vom UKE patentiert wurde: Mock U, Fehse B. TAL-Effector nuclease for targeted Knockout of the HIV co-receptor CCR5 (EP3140398B1). Ich arbeite mit mehreren der Autoren im Rahmen der TTU HIV des DZIF zusammen.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Jensen BEO et al. (2023): In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-023-02213-x.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Xu L et al. (2019): CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1817426.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Hütter G. et al. (2009): Long-term control of HIV by CCR5 delta32/delta32 stem-cell transplantation. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa0802905.

[II] Gupta RK et al. (2019): HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1027-4.