Evolutionäre Gehirnvergrößerung beim Menschen erklärt?

Ein großes Gehirn erlaubt es Ihnen und allen anderen Menschen, diesen Text hier zu lesen, komplexe Denkaufgaben zu bewältigen und Probleme zu lösen. Zwei unabhängige Forschergruppen beschreiben in aktuellen Publikationen die Funktion von Genen, die offenbar ein Grund für die evolutionäre Vergrößerung des menschlichen Gehirns sind.

Die Gene der Familie NOTCH2NL verzögern die Differenzierung von kortikalen Vorläuferzellen im Großhirn zu reifen Neuronen. Die sogenannten basalen Vorläuferzellen können sich unter ihrem Einfluss häufiger teilen und erzeugen daher eine größere Menge an Nervenzellen und damit an Gehirnmasse. Im menschlichen Genom liegen die Gensequenzen für die NOTCH2NL-Gene in dreifacher Ausführung vor, also als Duplikationen.

Die Lage der NOTCH2NL-Gene im menschlichen Erbgut war bisher offenbar falsch beschrieben, wie eine der Arbeitsgruppen feststellte, als sie Mutationen bekannter neurologischer Störungen auf eine Verbindung mit den gefundenen Genen untersuchte. Denn sie liegen offenbar doch an genau der Stelle, deren Mutationen mit Krankheiten wie Autismus und ADHS assoziiert sind. Liegen die Gene zum Beispiel aufgrund von Mutationen in zu wenigen oder zu vielen Ausführungen vor, ergeben sich die Krankheitsbilder Mikro- und Makrozephalie – zu kleine und zu große Gehirne.

• Prof. Dr. Oliver Brüstle, Direktor des Instituts für Rekonstruktive Neurobiologie, Universitätsklinikum Bonn
• Prof. Dr. Katrin Amunts, Direktorin des Institutes Strukturelle und funktionelle Organisation des Gehirns (INM-1), Forschungszentrum Jülich (FZJ), und Direktorin des Cécile und Oskar Vogt-Instituts für Hirnforschung, Universitätsklinikum Düsseldorf, und stellvertretende Vorsitzende des Deutschen Ethikrates
• Prof. Dr. Frank Edenhofer, Stellvertretender Leiter des Instituts für Molekularbiologie, Lehrstuhl für Genomik, Stammzellbiologie und Regenerative Medizin, Universität Innsbruck, Österreich
• Prof. Dr. Wieland Huttner, Leiter der Gruppe "Neural stem and progenitor cells and neocortex expansion in development and evolution", Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (CBG), Dresden

Statements

Prof. Dr. Oliver Brüstle

Direktor des Instituts für Rekonstruktive Neurobiologie, Universitätsklinikum Bonn

„Es handelt sich um zwei ganz wesentliche Arbeiten, die einen Einblick in die Evolution des menschlichen Gehirns geben. Während der Gehirnentwicklung besteht ein fein reguliertes Gleichgewicht zwischen der Vermehrung von unreifen Stammzellen und deren Ausreifung in Nervenzellen. Die von beiden Forschergruppen identifizierte Genfamilie NOTCH2NL greift in diesen Prozess ein, indem sie die Phase der Zellvermehrung verlängert und die Ausreifung in Nervenzellen verlangsamt, woraus insgesamt eine erhöhte Nervenzellzahl und eine Vergrößerung der Großhirnrinde resultiert. Entstanden ist die beschriebene Genfamilie durch Duplikationen einer evolutionsgeschichtlich sehr alten Erbanlage. Das passierte zur Zeit der Entwicklung der Hominiden, was eine ursächliche Wirkung bei der Vergrößerung der Großhirnrinde im Lauf der menschlichen Evolution nahelegt."

„Interessanterweise kommt es an der Stelle des menschlichen Genoms, an dem die Genfamilie NOTCH2NL lokalisiert ist, zu Schäden im Sinne eines Verlusts oder Zugewinns von DNA-Sequenzen. Die Ergebnisse aus dem Haussler-Labor legen nahe, dass diese Schäden durch die im Lauf der Evolution duplizierten Genabschnitte induziert werden, die aufgrund ihrer hohen Ähnlichkeit zu Rekombinationen im Erbgut führen können. Man kann also sagen, dass durch diese evolutionäre Veränderung im Genom auf der einen Seite die Ausbildung einer größeren Großhirnrinde begünstigt wurde, auf der anderen Seite aber auch das Risiko für spontan auftretende genetische Veränderungen erhöht wurde, welche letzten Endes mit Erkrankungen wie Schizophrenie oder Autismus einhergehen können. Interessanterweise und in Übereinstimmung mit der vermuteten Rolle der NOTCH2NL Genfamilie bei der evolutionären Größenzunahme des Gehirns lässt sich bei diesen Patienten auch eine abweichende Größe des Gehirns feststellen.“

„Bei der Einordnung der Befunde muss berücksichtigt werden, dass während der menschlichen Evolution eine Vielzahl von genetischen Veränderungen aufgetreten sind, die für die Gehirnentwicklung und -funktion relevant sind. Dieses Verständnis ist wichtig, um etwaige Erwartungen bzw. Befürchtungen entgegenzuwirken, dass sich etwa mit einem künstlichen Einfügen einzelner Gene auf einfache Art und Weise eine ‚Humanisierung’ in Tiermodellen induzieren lässt.“

„Anmerkung: Die Befunde passen konzeptionell gut zu einer 2016 veröffentlichten Studie, in der eine Primaten-spezfische long-non-coding RNA beschrieben wurde, die zur einer Verstärkung des Notch-Signalweges führt, indem sie die gegen Notch-gerichtete miR-143 hemmt. Diese long-non-coding RNA liegt übrigens auch in einem Genabschnitt, dessen Deletion mit einer verminderten Intelligenz assoziiert wurde. Zusammengefasst weisen alle drei Studien darauf hin, dass der evolutionsgeschichtlich sehr alte Notch-Signalweg im Lauf der Evolution mit neuen Regulationsmechanismen ausgestattet wurde, welche ursächlich für die Vergrößerung der Großhirnrinde im Lauf der menschlichen Evolution sein könnten. [4],[5]“

Prof. Dr. Katrin Amunts

Direktorin des Institutes Strukturelle und funktionelle Organisation des Gehirns (INM-1), Forschungszentrum Jülich (FZJ), und Direktorin des Cécile und Oskar Vogt-Instituts für Hirnforschung, Universitätsklinikum Düsseldorf, und stellvertretende Vorsitzende des Deutschen Ethikrates

„Die Studie von Fiddes untersucht den Einfluss der drei NOTCH2NL-Gene auf die zelluläre Entwicklung der Hirnrinde, des Kortex, in einem methodisch sehr anspruchsvollen, interdisziplinären Ansatz.“

„Besonders hervorzuheben ist die Analyse der Kortex-Organoide als Modell einer anatomisch sehr vereinfachten Hirnrinde. Die Organoide wuchsen aus humanen embryonalen Stammzellen und ermöglichten, die Effekte der NOTCH2NL-Gene auf die Differenzierung von Zelltypen in verschiedenen Entwicklungsstufen näher zu untersuchen.“

„Die Studie von Suzuki et al. ist methodisch ähnlich umfassend und stützt die zentrale Bedeutung von NOTCH2NLA, -B und -C in der Kortexentwicklung des Menschen. Alleinstellungsmerkmal der Suzuki-Studie ist, dass die Autoren ein Aktivitätsmuster von 35 Genen fanden, die neben NOTCH2NL-Genen eine wichtige Rolle in der humanen Kortexentwicklung zu spielen scheinen. Diese hominiden-spezifischen Gene sollen im Laufe der Evolution aus einem `Urgen` durch Genduplikation und -konversion in den Genomen von Hominiden und Mensch entstanden sein. Die experimentellen Daten weisen darauf hin, dass diese Ereignisse im Schimpansen, Gorilla und Orang-Utan nicht erfolgt sind.“

„Die Befunde der beiden Studien bestätigen und ergänzen sich. Sie untermauern die Schlüsselrolle der NOTCH2NL-Gene im NOTCH-Signaltransduktionsweg für die evolutionäre Expansion der Hirnrinde des Menschen.“

„Die Daten sind wichtig, um das komplexe, multifaktorielle Zusammenspiel verschiedener molekularer Faktoren aufzuklären, und zu artspezifischen Phänotypen wie der kortikalen Dicke und Zellzahl beizutragen.“

„Es ist naheliegend, dass nachfolgende Studien die kortikale Dicke als grundlegenden Phänotyp weiter charakterisieren und auch ihre Variation in der Hirnrinde und Änderungen während der Ontogenie berücksichtigen werden. Der Anteil an Nervenzellkörpern im Vergleich zum umgebenden Neuropil, das Dendriten, Axone und Synapsen enthält, ist dabei ein Hauptfaktor des Gehirnbauplans. All diese Phänotypen tragen letztendlich zur Gehirnfunktion, Dysfunktion und Verhalten bei. Die daraus abgeleiteten Überlegungen zum Mechanismus für das Mikroduplikations- und das Mikrodeletionssyndrom am 1q21.1-Lokus des Menschen, an dem die NOTCH2NL-Gene liegen und das zur Makrozephalie und zur Mikrozephalie beiträgt, erscheint sehr plausibel.“

„Es ist wichtig, die Pathomechanismen solcher Syndrome besser zu verstehen um letztlich Therapieoptionen dafür zu entwickeln.“

„Gleichzeitig unterliegt die Herausbildung des Bauplans des Gehirns in der Evolution, aber auch der Individualentwicklung einer komplexen Dynamik verschiedener genetischer und nicht genetischer Faktoren, von denen wir nun einen weiteren Baustein kennen gelernt haben. Organoide sind letztlich ein extrem vereinfachtes Modell für bestimmte Merkmale eines Organismus und umfassende Nachfolgestudien sind notwendig, um die Rolle von NOTCH2NL weiter zu klären, wie die Studien auch deutlich machen.“

„Ein ethisch verantwortungsvoller Umgang mit solchen Studien erfordert, die Chancen für die Entwicklung neuer Therapien und Diagnostik mit möglichen Risiken, wie sie bei der Übertragung von Genen einer Spezies auf andere oder Organoide entstehen können, gegeneinander abzuwägen.“

Prof. Dr. Frank Edenhofer

Stellvertretender Leiter des Instituts für Molekularbiologie, Lehrstuhl für Genomik, Stammzellbiologie und Regenerative Medizin, Universität Innsbruck, Österreich

„Beide Studien sind bahnbrechend in der systematischen Suche und der funktionalen Analyse einer Gruppe von eng verwandten human-spezifischen Proteinen, welche das im evolutionären Maßstab gemessene rasante Tempo der menschlichen Gehirnentwicklung erklären könnten.“

„Die Arbeiten müssen allerdings im Lichte einer weiteren, im März publizierten Studie einer Dresdner Arbeitsgruppe betrachtet werden, die bereits die wesentlichen Erkenntnisse zur neuroentwicklungsbiologischen Bedeutung der Proteinfamilie ´NOTCH2NL´ beschrieben hat [1.]“

„Tatsächlich ist es sehr schwierig, solche human-spezifischen Gene zu identifizieren, da sie eine extrem hohe Ähnlichkeit zu denen der nicht-humanen Primaten aufweisen. In der aktuellen Studie von Fiddes und Mitarbeitern wurden insgesamt acht neue NOTCH2NL-Protein-Varianten in 15 der von ihnen untersuchten humanen Genomen nachgewiesen. Suzuki und Mitarbeiter verwendeten eine maßgeschneiderte Sequenzierung von RNS für den besonders spezifischen und sensitiven Nachweis der Aktivität der NOTCH2NL Genvarianten im menschlichen Genom.“

„Die für NOTCH2NL kodierenden drei Gene liegen nahe an einer Art ‚genomischen Sollbruchstelle' auf dem langen Arm des menschlichen Chromosoms Nr. 1. Diese genetisch fragile Umgebung ermöglichte die Herausbildung der für die kognitive Funktion des menschlichen Gehirns wichtigen Genduplikation von NOTCH2NL als eine Art evolutionäre Innovation.“

„Interessanterweise sind Genveränderungen in diesem Bereich zugleich assoziiert mit neurologisch-psychiatrischen Entwicklungsstörungen wie Autismus, Epilepsie oder Schizophrenie. Dieser rund 6 Millionen Basenpaare umfassende Genombereich, der mit Entwicklungsstörungen assoziiert ist, wird zusammenfassend als ‚1q21.1-Deletions-/Duplikationssyndrom' bezeichnet.“

„Die nun publizierten Studien legen nahe, dass die Spezies Mensch einen hohen Preis für die beschleunigte Gehirnentwicklung zahlen muss. Und zwar in Form eines genomischen Kompromisses, in dem mehrere Kopien von NOTCH2NL einen Zugewinn in der fetalen Entwicklung des Gehirns ermöglichen, zugleich aber die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Erbgutveränderungen steigt, welche uns Menschen für neuro-psychiatrische Entwicklungsstörungen prädisponiert.“

„Die herausragende Bedeutung der Arbeiten von Fiddes et al sind auch darin zu sehen, dass die Autoren sogenannte Gehirn-Organoide (‚Mini-Gehirne') verwendeten, um die Spezies-spezifischen Auswirkungen von NOTCH2NL modellhaft in der Zellkultur zu analysieren. Eine experimentell verstärkte Aktivität von NOTCH2NL in Gehirn-Organoiden der Maus führte zu einer Verzögerung der Differenzierung von neuronalen Vorläuferzellen.“

„Zudem benutzten die Autoren das CRISPR/Cas-Gen-Scheren System, um die NOTCH2NL-Gene in humanen Gehirn-Organoiden auszuschalten. Sie konnten so die Differenzierung in kortikale Neuronen beschleunigen. Diese Art der Genom-Modifikation durch CRISPR/Cas ist technisch auch im Primatenmodell möglich, wie kürzlich gezeigt werden konnte.“

„Aus grundlagenforschungsorientierter Sicht müssen wir dennoch keine ‚vermenschlichten Affen' befürchten. Die publizierten Studien zeigen bereits, dass die in der Zellkultur hergestellten Gehirn-Organoide ausreichen, um die wesentlichen Entwicklungsunterschiede zwischen Mensch und Affe eingehend zu analysieren.“

Prof. Dr. Wieland Huttner

Leiter der Gruppe "Neural stem and progenitor cells and neocortex expansion in development and evolution", Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (CBG), Dresden

„Die beiden in Cell erschienenen Studien der Arbeitsgruppen um Haussler und Vanderhaeghen sowie unsere bereits im März 2018 in eLife erschienene Arbeit [1] zeigen, dass NOTCH2NL die sogenannten basalen Vorläuferzellen – basal progenitors – im sich entwickelnden Großhirn – Neocortex – vermehren kann. Es gibt prinzipiell zwei Klassen von Vorläuferzellen im sich entwickelnden Neocortex: erstens die sogenannten apikalen Vorläuferzellen in der Ventrikularzone – der primären Keimschicht –, die die basalen Vorläuferzellen produzieren. Und zweitens die basalen Vorläuferzellen in der Subventrikularzone, der sekundären Keimschicht, die aus der Ventrikularzone dorthin gewandert sind und dort die kortikalen Nervenzellen des heranwachsenden Fetus produzieren.“

„Die evolutionäre Vergrößerung des Neocortex beruht auf einer gesteigerten Fähigkeit der basalen Vorläuferzellen, sich zunächst zu vermehren und dadurch letztendlich mehr Nervenzellen produzieren zu können. Insofern ist die im ersten Satz beschriebene Fähigkeit von NOTCH2NL konsistent mit einer Rolle in der evolutionären Neocortex-Expansion, auch wenn in keiner der drei Studien eine Expansion des Neocortex tatsächlich gezeigt ist.“

„Und: Dass NOTCH2NL ein Menschen-spezifisches Gen ist, ist seit rund acht Jahren bekannt, zuerst gezeigt von Evan Eichler und Mitarbeitern 2010 [2], und ist kein Resultat der jetzt zu behandelnden Studien.“

Auf die Frage, was die Ergebnisse zum Verständnis von Krankheiten wie Autismus, ADHS etc. beitragen können:
„Wir wissen diesbezüglich noch nicht genug, und es ist viel zu früh, diese Fragen zu beantworten. Zu betonen ist, dass es eine Reihe von Menschen-spezifischen Genen gibt, die vorrangig in kortikalen Vorläuferzellen aktiv sind, die deren Vermehrung befördern, und die somit Kandidatengene sind, zur evolutionären Expansion des menschlichen Neocortex beigetragen zu haben. Das erste in diesem Kontext charakterisierte Menschen-spezifische Gen ist ARHGAP11B [3]. Für ARHGAP11B wurde tatsächlich gezeigt, dass es den Maus-Neocortex vergrößern kann und sogar seine Faltung auslösen kann. All das ist für NOTCH2NL bisher nicht gezeigt.“

Auf die Frage: Wie bewerten Sie ethische Fragestellungen, die sich aus den Ergebnissen ergeben könnten, z.B. in Bezug auf die Erforschung evolutionärer cortikaler Prozesse, etwa durch die „Vermenschlichung von Primaten“ mit NOTCH2NL?
„Zunächst: Mir sind Arbeiten, in denen NOTCH2NL in kortikalen Vorläuferzellen von nicht-menschlichen Primaten zur Expression gebracht wird, bisher nicht bekannt. Ich persönlich hielte es für ethisch unverantwortlich, solch ‚humanisierte‘ nicht-menschliche Primaten ohne vorherige Untersuchungen auf die Welt kommen zu lassen, also geboren werden zu lassen. Zuerst sollte bei solchen nicht-menschlichen Primaten der fetale Phänotyp nach Kaiserschnitt während der Fetalentwicklung und vor Geburt untersucht werden.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Alle: Keine angegeben.

Primärquellen

Fiddes IT et al. (2018): Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis. Cell, 173. DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.051.

Suzuki IK et al. (2018): Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation. Cell, 173. DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.051.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Florio M et al. (2018): Evolution and cell-type specificity of human-specific genes preferentially expressed in progenitors of fetal neocortex. eLife; 7, e32332. DOI: 10.7554/eLife.32332.

[2] Sudmant PH et al. (2010): Diversity of human copy number variation and multicopy genes. Science; 330, 6004: 641-6. DOI: 10.1126/science.1197005.

[3] Florio M et al. (2015): Human-specific gene ARHGAP11B promotes basal progenitor amplification and neocortex expansion. Science; 347, 6229: 1465-70. DOI:10.1126/science.aaa1975.

[4] Rani, N. et al. (2016). A Primate lncRNA Mediates Notch Signaling during Neuronal Development by Sequestering miRNA. Neuron 90, 1174–1188. DOI:10.1016/j.neuron.2016.05.005.

[5] Pratt, T.,et al. (2016). Junk DNA Used in Cerebral Cortical Evolution. Neuron 90, 1141–1143. DOI:10.1016/j.neuron.2016.06.007