Erstmals genetisch verändertes Schweineherz in Menschen transplantiert

Einem Ärzteteam der medizinischen Fakultät der Universität von Maryland (USA), ist es gelungen, erstmals ein genetisch verändertes Schweineherz erfolgreich in einen Menschen zu transplantieren. Dem 57-jährigen Patienten geht es einer Pressemitteilung der Universität zufolge wenige Tage nach dem Eingriff am Freitag gut. Zu einer hyperakuten Abstoßungsreaktion, die bei derartigen Transplantationen bereits nach wenigen Stunden eintreten kann, kam es nicht. Die Operation war laut Angaben der Chirurgen die einzige Möglichkeit, das Leben des Patienten zu verlängern. Der 57-Jährige litt an einer Herzinsuffizienz im Endstadium.

Die US-Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration hatte am Silvesterabend eine Notfallgenehmigung für den Eingriff erteilt (compassionate use). Die Transplantation wurde nicht im Rahmen einer formellen klinischen Studie durchgeführt, wie es für experimentelle Behandlungen in der Regel erforderlich ist. Zudem wurde neben herkömmlichen Medikamenten gegen Abstoßungsreaktionen ein neues, bisher nicht weitgehend erprobtes Präparat des Unternehmens Kiniksa Pharmaceuticals eingesetzt. Das Schweineherz wurde darüber hinaus bis zur Transplantation mit einem Herzperfusionsgerät der schwedischen Firma XVIVO gekühlt und mit einer speziellen Nährlösung konserviert.

In dem Spenderschwein der Firma Revivicor wurden drei Gene „ausgeschaltet“, die für eine schnelle antikörpervermittelte Abstoßung von Schweineorganen durch den menschlichen Körper verantwortlich sind. Um ein übermäßiges Wachstum des Schweineherzens zu verhindern, wurde ein weiteres Gen stillgelegt. Sechs humane Gene für die Immunakzeptanz des Schweineherzens wurden dagegen in das Erbgut eingefügt.

Xenotransplantationen wurden erstmals in den 80er-Jahren versucht, aber nach dem berühmten Fall von Stephanie Fae Beauclair – bekannt als Baby Fae – weitgehend aufgegeben. Das Kind, das mit einem tödlichen Herzfehler geboren wurde, erhielt ein Pavianherz und starb innerhalb von 21 Tagen nach dem Eingriff, weil das Immunsystem das fremde Herz abstieß. Die Wissenschaft wandte sich damals zunächst von Xenotransplantationen ab. Mit weiterem Fortschritt im Bereich der Gentechnik und der Möglichkeit, maßgeschneiderte Schweinemodelle zu entwickeln, wurde das Feld aber wieder attraktiver. Es wird also entscheidend auf den weiteren klinischen Verlauf dieses Experiments ankommen, ob man von einem erfolgreichen Durchbruch sprechen kann. Auch hierzulande befasst sich ein von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderter Sonderforschungsbereich mit der klinischen Xenotransplantation. Der Münchner Herzchirurg Bruno Reichart hat dazu mit weiteren Forschenden die Firma XTransplant gegründet.

Das SMC hat Fachleute aus dem Bereich der Xenotransplantation sowie der Medizinethik zu dem aktuellen Fall befragt und um Einschätzung gebeten. Im Oktober vergangenen Jahres hatte die Redaktion bereits Einschätzungen zu einem ähnlichen Fall eingeholt. Damals ging es um die Transplantation einer genetisch veränderten Schweineniere bei einer hirntoten Frau. Die entsprechende Aussendung finden Sie hier.

 

• Dr. Joachim Denner, Leiter der Arbeitsgruppe Virussicherheit der Xenotransplantation am Institut für Virologie, Freie Universität Berlin

 

• Dr. Konrad Fischer, Leiter der Sektion Xenotransplantation, Technische Universität München (TUM), München

 

• Prof. Dr. Uta Dahmen, Leiterin Experimentelle Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Jena

 

• Prof. Dr. Clemens Wendtner, Chefarzt der Infektiologie und Tropenmedizin sowie Leiter der Spezialeinheit für hochansteckende lebensbedrohliche Infektionen, München Klinik Schwabing

 

• Prof. Dr. Jan Gummert, Direktor der Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie, Herz- und Diabeteszentrum NRW, Bad Oeynhausen

 

Statements

Dr. Joachim Denner

Leiter der Arbeitsgruppe Virussicherheit der Xenotransplantation am Institut für Virologie, Freie Universität Berlin

„In der Universitätsklinik der Universität von Maryland in Baltimore wurde einem 57-jährigen Patienten, der an einer lebensbedrohlichen Herzerkrankung litt, ein gentechnisch verändertes Schweineherz transplantiert. Das ist die erste klinische Xenotransplantation eines Organs beim Menschen – Schwein-Inselzellen zur Behandlung von Diabetes hat man bereits früher eingesetzt. Es handelt sich um einen Riesenfortschritt in der Transplantationsmedizin vergleichbar mit der ersten Allotransplantation (Transplantation zwischen genetisch verschiedenen Individuen derselben Spezies; Anm. d. Red.) durch Christian Barnard 1967.“

„Die Xenotransplantation wurde entwickelt, um den Mangel an menschlichen Spenderorganen zu beheben. In den USA warten etwa 110 000 Patienten auf ein Organ, etwa 25 Prozent von ihnen sterben auf der Warteliste, ohne ein Organ erhalten zu haben. Aus vielen Gründen sind Schweine die in der Forschung favorisierten Spendertiere.“

„Als Spenderherz wurde im aktuellen Fall das Herz eines gentechnisch veränderten Schweins verwendet – mit drei Knockouts von Schweine-Enzymen, die Zuckerreste auf der Schweinezelle etablieren, deren Expression beim Menschen zur sogenannten hyperakuten Abstoßungsreaktion führen würde. Dazu kamen weitere sechs menschliche Gene, die die Immunabstoßung des Schweineherzens verhindern sollen. Und zusätzlich wurde noch ein Gen inaktiviert, das zu einem zu starken Wachstum des Schweinherzen führen würde, also insgesamt zehn genetische Modifikationen. Diese Schweine sind das Produkt der Forschungen der Firma Revivicor, über deren genaue Eigenschaften aber bisher wenig bekannt ist.“

„Dieser ersten klinischen Xenotransplantation sind zahlreiche präklinische Studien an nicht-humanen Primaten vorangegangen, nicht nur in Baltimore, sondern auch in Deutschland. Diese Studien haben gezeigt, dass das ein Schweinorgan längere Zeit im Pavian funktionieren kann. In München konnten im Rahmen eines von der DFG geförderten Transregio-Sonderforschungsbereichs bis zu 195 Tage erreicht werden. Dabei wurden wichtige Informationen gesammelt hinsichtlich der notwendigen genetischen Modifikationen, der zu verwendeten Immunsuppressiva, und es wurde gezeigt, dass das zu transplantierende Organ frei sein muss von bestimmten Herpesviren.“

„Die präklinischen Studien in Baltimore wurden geleitet von Dr. Muhammad M. Mohiuddin, die Universitätsklinik hat dafür 15,7 Millionen Dollar Forschungsgelder einsetzen können. Der Patient stand aufgrund der Schwere seiner Erkrankung nicht auf der Warteliste für ein menschliches Herz und aufgrund einer Arrhythmie konnte er auch nicht an eine mechanische Herzpumpe angeschlossen werden. Die in den USA zuständige Behörde FDA hat die Operation autorisiert.“

„Das Schweinherz funktioniert normal, allerdings ist der Patient noch an einer Herz-Lungen-Maschine angeschlossen, die am heutigen Dienstag abgeschaltet werden soll. Um die Abstoßung des Organs zu verhindern, wird ein neues Immunsuppressivum eingesetzt. Bleibt zu hoffen, dass das Herz lange nicht zu schlagen aufhört.“

Dr. Konrad Fischer

Leiter der Sektion Xenotransplantation, Technische Universität München (TUM), München

„An der Universität von Maryland wurde einem 57-jährigen Patienten mit einer tödlichen Herzerkrankung ein genetisch verändertes Schweineherz transplantiert. Das Schwein wurde hierfür gentechnisch verändert, um die schnell auftretenden Abstoßungsreaktionen zu verhindern. Bereits vor einigen Monaten wurde eine viel beachtete Nierentransplantation durchgeführt, bei der eine Niere an die Blutversorgung des Oberschenkels angeschlossen wurde. Diese Niere wurde jedoch nur vom Blut der Patientin durchströmt. Bei dem aktuellen Versuch muss das Herz jedoch die vollständige Blutzirkulation im Patienten aufrechterhalten, was wesentlich anspruchsvoller ist. Leider wurden die genauen Veränderungen dieses Tieres der Firma Revivicor nicht genannt. Diese beinhalten meist aber eine Inaktivierung von porzinen Zuckermolekülen auf der Zelloberfläche sowie die Expression von humanen Genen, welche die Aktivierung des Komplementsystems, des Blutgerinnungssystems sowie einer zellulären Abstoßung verhindern.“

„Aus unserer Sicht ist dies ein großartiger Erfolg für die Xenotransplantation und die jahrzehntelangen Bemühungen, Abstoßungsreaktionen zu charakterisieren und diese durch genetische Modifikationen des Schweins zu verhindern. Die Xenotransplantation erreicht nun die klinische Anwendungsphase und kann das Leben von zahlreichen Menschen retten.“

„Leider ist es für eine abschließende Bewertung des Versuchs noch zu früh. Der Zustand des Patienten war nach ersten Berichten jedoch über mehrere Tage stabil. Aus unserer Sicht ist dies nicht überraschend, da bereits 2018 das Überleben von genetisch-modifizierten Schweineherzen im Primatenmodell über mehrere Monate gezeigt werden konnte [1]. Auf Grundlage dieser Daten können auch die Überlebenschancen für den Patienten in den USA als sehr gut eingeschätzt werden. Es ist zu hoffen, dass das Überleben nicht nur für wenige Tage oder Wochen, sondern sogar für mehrere Monate bis Jahre ermöglicht wird.“

„Grundsätzlich bietet die Xenotransplantation wesentliche Vorteile gegenüber der Mensch-zu-Mensch-Transplantation. Die Tiere können gezielt genetisch verändert werden, um Abstoßungsreaktionen zu verhindern. Auch können immunsuppressiv wirkende Substanzen direkt durch das Transplantat erzeugt werden. Die Haltung der Schweine kann unter standardisierten Bedingungen erfolgen, unter Ausschluss humanpathogener Viren und Bakterien. Somit kann auf lange Sicht für jeden Patienten das passende Spenderorgan zur Verfügung gestellt werden. Der aktuelle Forschungsschwerpunkt besteht vor allem darin, verzögerte Abstoßungsreaktionen, die nach einigen Wochen bis Monaten auftreten, zu verhindern und ein mehrjähriges Überleben der Patienten sicherzustellen.“

„Bei ethischen Bedenken gegen diese Versuche sollte klar darauf verwiesen werden, dass es das Ziel der Xenotransplantation ist, das Leben von Menschen zu verlängern. Bei allen Weltreligionen steht dies klar über dem Leben eines Tieres, weshalb die Xenotransplantation hier auch einheitlich unterstützt wird.“

Prof. Dr. Uta Dahmen

Leiterin Experimentelle Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Jena

„Dieses Ereignis ist als ein Meilenstein in der Transplantationschirurgie zu werten. Die Xenotransplantation ist ein Verfahren, was die Transplantationsmediziner seit Beginn der Transplantationsära beschäftigt. Seit mehreren Jahrzehnten wurde ein hoher Forschungsaufwand betrieben, um dieses Ziel zu erreichen. Es mussten verschiedene genetische Veränderungen (Knockouts und Inserts) an den Schweineorganen vorgenommen werden, um diesen Erfolg zu ermöglichen und die hyperakute Abstoßung zu verhindern. Daher war zu erwarten, dass die Xenoherztransplantation in einen Menschen früher oder später gelingen wird. Dieser Erfolg ist also prinzipiell nicht überraschend. Überraschend ist zu einem gewissen Grad der Zeitpunkt.“

„Die Überlebenschancen für den Empfänger sind schwer einzuschätzen. Es ist bereits beachtlich, dass der Patient die ersten Tage nach dem Eingriff offensichtlich gut überstanden hat. Anscheinend konnte also die Gefahr der antikörpervermittelten hyperakuten Abstoßung erfolgreich abgewendet werden. Es bleibt abzuwarten, ob dieser Erfolg von Dauer ist und ob sich andere Abstoßungsformen wie die akute und chronische Abstoßung im weiteren Verlauf entwickeln und ob diese dann behandelbar sind. Der Patient wird also in enger Überwachung durch das transplantationsmedizinische Team verbleiben. Langzeitfolgen bei Überleben des Patienten sind ebenfalls schwer abzuschätzen.“

„Der Kurzzeiterfolg beweist die Eignung des verwendeten Schweineherzens mit seinen zehn genetischen Modifikationen, denn die Gewebeverträglichkeit von Schweinegewebe im menschlichen Organismus wurde prinzipiell ermöglicht. Dennoch ist eine (experimentelle) medikamentöse Therapie zur Verhinderung und Unterdrückung der Abstoßungsreaktion erforderlich. Daher ist es wahrscheinlich möglich, weitere genetische Optimierungen vorzunehmen.“

„Der bisherige Kurzzeiterfolg stellt die prinzipielle Rechtfertigung für diesen zurzeit noch experimentellen Eingriff dar. Es ist der erste Schritt zur Lösung des Organmangeldilemmas. Bei entsprechender Verfügbarkeit von tierischen Organen wird die Transplantation zu einem planbaren Eingriff. Theoretisch könnte allen Patienten, die ein Organ benötigen, ein solches mit gleichbleibender hoher Qualität angeboten werden. Sämtliche ethischen Allokationsprobleme – welcher Patient kommt warum in den Genuss einer knappen Ressource und welchem Patienten wird oder muss diese Ressource vorenthalten werden – wären damit prinzipiell gelöst.“

„Es bleibt aktuell das Problem des erheblichen, auch finanziellen Aufwands, der von der Allgemeinheit für den einzelnen Patienten getragen werden muss. Bei begrenzten finanziellen Ressourcen verlagert sich das Problem von der alleinigen Verfügbarkeit eines Organs zumindest temporär auf die Verfügbarkeit finanzieller Ressourcen. Bei steigender Nutzung dieser Quelle ist allerdings zu erwarten, dass auch der Aufwand für die Herstellung der Organe abnimmt und damit die Verfügbarkeit steigt.“

„Das Überleben eines Patienten für drei Tage ist nicht gleichbedeutend mit der Einführung eines neuen Verfahrens in die klinische Routine. Nach diesem ,proof of principle‘ müssen komplexe und sehr kostenträchtige klinische Studien durchgeführt werden, um den Nutzen dieses Verfahrens zu zeigen. Dazu gehört als Erstes der Beweis von Langzeitüberleben dieses ersten Patienten, bevor man ein weiteres Organ in einen zweiten Patienten transplantiert.“

Prof. Dr. Clemens Wendtner

Chefarzt der Infektiologie und Tropenmedizin sowie Leiter der Spezialeinheit für hochansteckende lebensbedrohliche Infektionen, München Klinik Schwabing

„Das CD40-CD40Ligand System ist eine der Achillesfersen in der B-Zellimmunität. Im Stimulationsmodus trägt der CD40-Rezeptor zum Wachstum von B-Zellen bei. So können zum Beispiel im Labor auf diese Weise pathologische B-Zellen zur Teilung angeregt und der Chromosomensatz untersucht werden (Karyotypisierung etc.). Eine Überexpression von CD40Ligand auf malignen B-Zellen stimuliert eine T-Zell-Immunität gegen diese Tumorzellen, ein Ansatz, der zumindest experimentell für Gentherapien bei fortgeschrittenen Lymphomen und B-Zell-Leukämien genutzt wurde – auch wenn er aufgrund anderer Alternativen nicht den Sprung in die Klinik geschafft hat.“

„Blockiert man nun umgekehrt die CD40-CD40Ligand-Achse durch einen inhibitorischen Antikörper, erzielt man eine Suppression der B-Zellen, aber auch von umliegenden T-Zellen. Klinisch ist dies zum Beispiel erwünscht bei Autoimmunerkrankungen, die unter anderem auf einer kombinierten T-/B-Zell-Immunität beruhen. In der berichteten Xenotransplantation eines Schweineherzens in Kombination mit einer CD40-Blockade (durch den monoklonalen Antikörper KPL-404) konnte zumindest im kurzfristigen Verlauf eine Abstoßung des Herzens verhindert werden – zusammen mithilfe anderer klassischer Immunsuppressiva (unter anderem Mycophenolatmofetil). Zu betonen ist, dass es noch keine Zulassung für diesen neuartigen CD40-CD40L-blockierenden Antikörper gibt, dies also im Kontext der Xenotransplantation einen doppelten First-in-man-Versuch darstellt. Bislang wurde der CD40-blockierende Antikörper KPL-404 nur in einer Phase-I-Studie bei gesunden Probanden auf Verträglichkeit geprüft, eine Phase-I/II-Studie bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis, einer T-Zell-abhängigen B-Zell-Autoimmunerkrankung aus immunologischer Sicht, wird gerade erst gestartet.“

„Zu erwarten ist, dass die B-Zell-Blockade maximal ist und damit auch unter dieser Immunsuppression die Antikörper-Produktion jenseits von Autoantikörpern zum Erliegen kommt. Konkret heißt dies, dass Immunglobuline, die natürlicherweise von Antikörpern produziert werden und für die Infektabwehr essenziell sind, fehlen und zur Infektabwehr substituiert werden müssen. Nachdem in Tierexperimenten gezeigt wurde, dass der Entzug von CD40-blockierenden Antikörpern unmittelbar mit einer Abstoßungsreaktion des Xenotransplantats einhergeht, könnte eine Infektprophylaxe durch lebenslange Substitution von Immunglobulinen, aber auch die zusätzliche Gabe von entsprechenden Antibiotika, ein notwendiges Übel dieses ansonsten innovativen Transplantationsansatzes sein.“

Prof. Dr. Jan Gummert

Direktor der Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie, Herz- und Diabeteszentrum NRW, Bad Oeynhausen

„Grundsätzlich wäre anzumerken, dass es derzeit leider keine ausreichenden Informationen von der US-amerikanischen Arbeitsgruppe gibt. Auf Deutschland bezogen ist die Arbeitsgruppe von Prof. Reichart in München zu nennen, die bahnbrechende Tierstudien zum Thema Xenotransplantation publiziert hat. So hoffnungsfroh die Zukunftsvision von nahezu jederzeit verfügbaren Spenderorganen auch stimmt, so sind doch auch noch viele Fragen unbeantwortet, die das Risiko von Abstoßungsreaktionen, aber auch Langzeitprognosen, die grundsätzliche anatomische Übertragbarkeit und Lebensdauer der Organe betreffen. Daher ist eine Einschätzung, ob eine solche Transplantation in absehbarer Zeit auch in Deutschland möglich ist, aktuell noch nicht möglich. Ich bin aber zuversichtlich, dass die medizinische Forschung auf einem sehr guten Weg ist und dass eines Tages Spenderorgane von Schweinen verwendet werden können.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Clemens Wendtner: „Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit: Hoffmann-La Roche, Celgene, Mundipharma, GSK, Servier, Janssen, Gilead, Genentech, Morphosys, AbbVie, AstraZeneca, BioNTech.Honorare: Hoffmann-La Roche, Celgene, Mundipharma, GSK, Servier, Janssen, Gilead, Genentech, Morphosys, AbbVie, AstraZeneca, BioNTech.Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen: Hoffmann-La Roche, Celgene, Mundipharma, GSK, Servier, Janssen, Gilead, Genentech, Morphosys, AbbVie, AstraZeneca.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Längin M. et al. (2018): Consistent success in life-supporting porcine cardiac xenotransplantation. Nature. DOI: 10.1038/s41586-018-0765-z.