Soll Alzheimer-Medikament trotz widersprüchlicher Daten zugelassen werden?

Sollte das Alzheimer-Medikament Aducanumab der Pharmafirma Biogen trotz extrem widersprüchlicher Ergebnisse aus klinischen Studien in den USA zugelassen werden? Über diese und weitere Fragen diskutierte ein externes Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA in einem sechsstündigen Meeting. Im Vorfeld des von Alzheimerforschern, Patienten und Analysten mit Spannung erwarteten Termins hatte die amerikanische Behörde ein Briefingdokument von FDA-Mitarbeitern veröffentlicht. Auf einen Schlag erhöhte sich der Aktienkurs der Firma Biogen um 45 Prozent [I]. Das Dokument wurde inzwischen offline gestellt, die Behörde stellt dennoch umfangreiches Material zur Vorbereitung auf das öffentliche Meeting zur Verfügung (siehe Primärquelle). In diesen Dokumenten ist allerdings die positive Bewertung des ursprünglichen Briefingsdokuments durch die FDA nicht mehr enthalten.

Die externen Berater des „Peripheral and Central Nervous Systems Drug Advisory Committees“ schätzten am 6. November zentrale Fragen zu Wirksamkeit und Sicherheit des Immuntherapeutikums Aducanumab für die Behandlung von Alzheimer ein. So etwa, ob eine positive Studie allein Evidenz liefern kann für die Wirksamkeit des umstrittenen Antikörpers und ob die negativen Ergebnisse einer zweiten Phase III-Studie einfach ignoriert werden können? Reicht die explorative Analyse der positiven Studie aus, um Beweise für einen klinischen Nutzen unter Normalbedingungen („Effectiveness“) von Aducanumab zu vermuten?

Die Geschichte der Antikörper-Therapie gegen Amyloid ist bisher einer Serie von enttäuschten Hoffnungen [II][III]. Zunächst hatte die Firma Biogen im Mai 2019 zwei laufende Phase-III-Studien mit Aducanumab gestoppt, weil nach der Analyse der Zwischenergebnisse die gesetzten statistischen Ziele in der Gruppe von Alzheimer-Patienten mit frühen Symptomen nicht mehr erreichbar schienen („Futility“). Doch wenige Monate später hatte der Hersteller verkündet, eine Neuauswertung einer der beiden klinischen Studien habe Hinweise auf eine statistisch signifikante dosisabhängige klinische Wirksamkeit gezeigt – zumindest bei der höchsten Dosis von zehn Milligramm und bei Patienten in früheren Stadien der Erkrankung. Durch den vorzeitigen Abbruch der Studie hätten sich Beweise für die Wirksamkeit nicht mehr erbringen lassen. Experten hatten nach dem Stopp von fehlenden Beweisen der Wirksamkeit („Efficacy“) des monoklonalen Antikörpers gesprochen [IV].

Der FDA lagen damit extrem widersprüchliche Ergebnisse vor, die von dem Komitee als Entscheidungsgrundlage für eine Zulassung eingeordnet werden sollten. (Aktualisierung: Medienberichten zufolge hat das Gremium bei den meisten Fragen relativ eindeutig gegen eine Zulassung gestimmt; es gibt bisher keine offizielle Pressemitteilung der FDA darüber). Die Firma Biogen hat auch bei der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA einen Zulassungsantrag gestellt, über den bisher nicht entschieden wurde.

Statement

Prof. Dr. Dr. Christian Haass

Sprecher des Deutschen Zentrums für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), München und Leiter der Abteilung Stoffwechselbiochemie am Biomedizinisches Centrum (BMC), Ludwig-Maximilians Universität München

„Es gibt einen enormen Bedarf nach einer Behandlung der Alzheimer-Krankheit und anderer Formen der Demenz. Die von der Firma Biogen entwickelte Antikörpertherapie (Aducanumab) wird derzeit von der FDA zur Zulassung geprüft. Die Ergebnisse klinischer Studien waren bisher widersprüchlich.“

„Die Zulassung durch die FDA und im Anschluss durch die europäische EMA könnte den Weg für die Behandlung von Patienten mit Alzheimer bereiten und dazu beitragen, umfassendere Informationen über die Wirksamkeit dieses Medikaments zu sammeln. Man erwartet, dass Aducanumab die kognitive Leistung und ähnliche Fähigkeiten bei Alzheimer-Patienten im Frühstadium verbessern und den Verlauf der Krankheit verlangsamen wird.“

„Dieser Antikörper richtet sich gegen spezielle Eiweiß-Ablagerungen im Gehirn, die als ‚Amyloid‘ bezeichnet werden. Die Anhäufung von Amyloid ist ein Schlüsselmechanismus bei der Entstehung von Schädigungen des Gehirns, die mit der Alzheimer-Krankheit in Zusammenhang stehen. Die Ergebnisse aktueller Studien zeigen, dass das Medikament die Menge des Amyloids im Gehirn verringert und dass bei einigen Patienten im frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit hohe Dosen den kognitiven Verfall verzögern können.“

„Aducanumab wird durch Infusion verabreicht und wirkt wie jede Art von passiver Impfung. Das bedeutet, dass kein dauerhafter Schutz aufgebaut wird – dieser besteht nur so lange, wie der Antikörper in der Blutbahn und im Gehirn vorhanden ist.“

„Wenn die Zulassungsbehörden Aducanumab als Therapie für Alzheimer genehmigen, wären weitere Studien erforderlich, um Patienten zu stratifizieren und diejenigen auszuwählen, die am meisten von dieser Therapie profitieren würden. Darüber hinaus wäre eine frühe Diagnose unerlässlich, um festzustellen, ob präventive Studien bei Personen mit hohem Risiko durchgeführt werden können. Auch in diesem Fall wäre eine eingehende Risikoabschätzung für mögliche Nebenwirkungen erforderlich.”

„Obwohl das Medikament noch keine Heilung bietet, könnte es ein wichtiger Bestandteil einer breit angelegten Behandlung sein. Alzheimer und andere Demenzerkrankungen können mehrere Mechanismen aufweisen. Arzneimittel und Therapien, die auf mehrere Krankheitsmechanismen abzielen, werden wahrscheinlich in Zukunft der beste Weg zur Heilung dieser verheerenden Erkrankungen sein.”

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Alle: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

FDA Advisory Commitee Meeting – November 6, 2020: Meeting of the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee Meeting Announcement.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Garde D et al. (04.11.2020): FDA scientists appear to offer major endorsement of Biogen’s controversial Alzheimer’s treatment. Statnews.

[II] Science Media Center (2016): Alzheimer-Medikament Solanezumab nicht wirksam: Erste Ergebnisse der Studie "Expedition 3". Rapid Reaction. Stand: 23.11.2016.

[III] Science Media Center (2019): Wahrscheinlich nicht wirksam – klinische Studie zu Alzheimer-Medikament abgebrochen. Rapid Reaction. Stand: 21.03.2019.

[IV] Knopman DS et al (2020): Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019. Alzheimer & Dementia; 1-6. DOI: 10.1002/alz.12213.

Weitere Recherchequellen

Vaz M et al. (2020): Alzheimer's disease: Recent treatment strategies. European Journal of Pharmacology; 887, 173554. DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173554.