Zum Hauptinhalt springen
13.04.2017

Existenz weiterer Risikogene für Brustkrebs belegt

Anlass

Auf welche Gene sollten Frauen mit einem familiär erhöhten Brustkrebsrisiko getestet werden? Eine umfangreiche Studie der Gentestfirma Ambry Genetics in Kooperation mit US-Universitäten berichtet über Genanalysen bei einer sehr großen Gruppe von Frauen mit Brustkrebs. Dabei konnten die Autoren fünf Gendefekte mit einem moderat bis hohen Risiko für Brustkrebs assoziieren – zusätzlich zu den bekannten Genen BRCA1 und BRCA2. Darüber hinaus konnten sie Defekte in weiteren Genen identifizieren, die das Brustkrebsrisiko nicht signifikant erhöhen – darunter auch zwei Gene für Eierstockkrebs. Die Wissenschaftler veröffentlichten diese Ergebnisse im Journal JAMA Oncology (Primärquelle).

 

Übersicht

  • Prof. Dr. Rita Schmutzler, Direktorin des Zentrums Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs, Uniklinik Köln
  • Prof. Dr. Peter Lichter, Leiter der Abteilung Molekulare Genetik, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

Statements

Prof. Dr. Rita Schmutzler

Direktorin des Zentrums Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs und Stiftungsprofessorin der Deutschen Krebshilfe, Uniklinik Köln

„Vor über 20 Jahren wurden BRCA1 und BRCA2 als Hochrisikogene für Brust- und Eierstockkrebs identifiziert. Nun berichten Fergus Couch und Kollegen über die Ergebnisse einer Multigenpanel-Analyse, die die Existenz weiterer Risikogene für Brustkrebs belegen. Eine aktuelle Publikation des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs aus 2016 [1] hatte diese Vermutung bereits untermauert, da von rund 15.000 untersuchten und an Brustkrebs erkrankten Frauen mit einer familiären Belastung nur in rund 20 Prozent eine genetische Veränderung in den Genen BRCA1 oder BRCA2 nachweisbar war.“

„Sämtliche der von der Couch Gruppe analysierten Gene waren in Voruntersuchungen bereits als mögliche Risikogene für Brustkrebs identifiziert worden. Allerdings treten Mutationen in diesen Genen so selten auf, dass bisher keine soliden Daten zu deren genauer Bedeutung vorlagen. Mit den neuen Techniken zur genomweiten Hochdurchsatzanalyse ist es in den letzten Jahren allerdings möglich geworden, solche selten betroffenen Gene systematisch in großen Patientengruppen zu untersuchen. Die Gruppe um Couch hat Daten der amerikanischen Firma Ambry Genetics ausgewertet und bestätigte an einem sehr großen Kollektiv von rund 42.000 an Brustkrebs erkrankten Frauen nun für fünf weitere Risikogene – ATM, BARD1, CHEK2, PALB2, und RAD51D – ein moderat bis hohes Erkrankungsrisiko bestätigt. Für andere Gene konnte eine Risikoerhöhung ausgeschlossen werden.“

„Es ist nicht ganz leicht zu beantworten, was genau moderat bis hohes Risiko heißt, da es hier keine klaren Grenzen gibt und die Risiken fließend sind. Wir haben derzeit eigens ein Forschungsprojekt dazu, um die medizinischen, ethischen und rechtlichen Kriterien für cut-offs inklusive des Angebots risiko-adaptierter Maßnahmen zu identifizieren. Couch at al haben hier einfach mal Odds Ratios von zwei bis vier als moderates und solche darüber als Hochrisiko bezeichnet. Dies entspricht auch unseren derzeitigen Grenzziehungen: moderat ein mindestens zweifach erhöhtes Risiko, also lebenslang circa 20 Prozent, und hoch ein mindestens vierfach erhöhtes Risiko, also lebenslang mindestens 40 Prozent.“

„Diese systematische Auswertung von Multigenpanel-Daten ist äußerst wichtig, um genauere Informationen über mutmaßliche Risikogene zu erhalten und belegt in beeindruckender Weise, dass dies nur über sehr hohe Fallzahlen möglich ist. Die Untersuchung belegt auch, wie wichtig es ist, dass solche Daten transparent gemacht werden und nicht – wie von manch anderem kommerziellen Anbieter von Multigenpanel praktiziert – als Firmengeheimnis behandelt wird. Von daher ist diese kommerziell-universitäre Kooperation als vorbildlich anzusehen.“

„Doch es bleiben wichtige Fragen offen. Es konnten in der Veröffentlichung von Couch et al. nur relative, aber keine absoluten Risiken berechnet werden. Diese eignen sich jedoch nicht für eine klinische Interpretation und Beratung der betroffenen Frauen, insbesondere wenn es über so wichtige Fragen wie eine prophylaktische Brustdrüsenentfernung zu entscheiden gilt. Die erhobenen relativen Risiken sind auch deshalb mit Vorbehalt zu behandeln, da sie auf Grund des Studiendesigns, welches verschiedene Verzerrungsmöglichkeiten erlaubt, noch nicht als abschließend zu bewerten sind. Ferner ist das klinische Erscheinungsbild unbekannt, denn unterschiedliche Gene können sehr unterschiedliche Subtypen von Brustkrebs verursachen. So ist es wichtig zu wissen, ob die spezifischen Subtypen eine gute oder schlechte Prognose haben und ob sie eine gute oder schlechte Chance haben, durch Früherkennung entdeckt zu werden.“

„Zuletzt gibt es bereits Hinweise darauf, dass diese neuen Risikogene miteinander interagieren, sodass das individuelle Risiko letztendlich durch eine Kombination von Risikogenen bestimmt wird.“

„All diese noch fehlenden Daten sind wichtig für die Entscheidungsfindung über mögliche präventive und therapeutische Maßnahmen. Hierzu laufen derzeit weitere Untersuchungen in großen wissenschaftlichen Konsortien, die sich dazu weltweit zusammengeschlossen haben. Das Deutsche Konsortium nimmt an diesen Untersuchungen teil und validiert zum Beispiel derzeit über 200 weitere potentielle Risikogene. Die Arbeit der Couch Gruppe belegt, dass dies der richtige Weg ist und dass in absehbarer Zeit die Ursachen für rund 30 Prozent der Brustkrebserkrankungen bekannt sein werden. Gleiches gilt übrigens auch für die anderen häufigen Tumorerkrankungen, zum Beispiel Darm- und Prostatakarzinom, die zusammen mit Brustkrebs rund 40 Prozent aller Tumorerkrankungen ausmachen. Dies eröffnet ganz neue Chancen für eine zielgerichtete Tumorprävention und wird das Gesundheitssystem revolutionieren.“

„In Deutschland hat das Konsortium 2015 das TruRisk® Genpanel eingeführt. Dies besteht derzeit aus zehn Kerngenen sowie weiteren wissenschaftlichen Genen. Wir stehen ebenfalls kurz vor der Publikation mehrerer Tausend Untersuchungen, wobei wir ein klarer definiertes Risikokollektiv untersucht haben, unsere Odds Ratios also konkreter sind. Basierend auf den Ergebnissen etablieren wir gerade die zweite Version und validieren erneut eine Vielzahl neuer Gene. Das zeigt, wie nah die Forschung mittlerweile an der Klinik ist. Umso wichtiger ist die solide Auswertung, da sonst falsche klinische Interpretationen drohen und in der Folge unnötige präventive Maßnahmen bis hin zu unnötigen Operationen (siehe mein letztes Statement für das SMC:

Prof. Dr. Peter Lichter

Leiter der Abteilung Molekulare Genetik, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

„Circa fünf bis zehn Prozent aller Brustkrebserkrankungen sind erblich bedingt. Charakteristisch für die erbliche Form sind ein frühes Erkrankungsalter und/oder ein familiär gehäuftes Auftreten. Neben den bekannten Genen BRCA1 und BRCA2, die – sofern entsprechend mutiert – Hochrisikofaktoren für Brustkrebs darstellen, sind weitere Gene bekannt, deren Mutation zu einem erblich erhöhten Risiko führen können. Einige dieser Gene steuern allerdings nur ein mittleres oder gering erhöhtes Risiko bei, dessen klinische Bedeutung schwierig zu beurteilen sein kann.“

„In der vorliegenden Studie wurden in einer großen Patienten-Kohorte 21 Gene, die alle bereits mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko in Zusammenhang gebracht worden waren, auf Mutationen hin untersucht. Die Studie beeindruckt durch ihren großen Umfang. Neben den bekannten fünf Hochrisiko-Genen wurde für fünf weitere Gene ein erhöhtes Risiko beschrieben (ATM, BARD1, CHEK2, PALB2, RAD51D), was weder neu war, noch für eine genaue quantitative Aussage zur Risikoerhöhung ausreichte, da nur eine ethnische Gruppe von Patientinnen mit einer nicht adäquaten Kontrollgruppe (Gemisch aus vielen ethnischen Gruppen) verglichen wurde. Trotz dieser Einschränkung ist der zweite Befund – die nicht gefundenen Risiko-Assoziationen mit sechs weiteren Risiko-Kandidaten-Genen – angesichts der Größe der Kohorte sehr interessant. Im Hinblick auf die in anderen Studien bereits gut beschriebenen Risikozahlen überrascht insbesondere das hier nicht-gefundene Risiko für das Gen NBN.“

„Diese Erkenntnisse sind für die Bewertung von Brustkrebs-Risikogenen hoch relevant und leisten einen wichtigen Beitrag in der Diskussion der Risikoabschätzung einiger mutierter Gene, die nach gegenwärtigem Kenntnisstand zu einem erblich erhöhten Brustkrebs beitragen können. Solche Gen-Panel Tests werden auch in Deutschland umfänglich durchgeführt und sollten nach den Empfehlungen des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs zumindest die Gene BRCA1, BRCA2, ATM, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D und TP53 beinhalten.“

„Prinzipiell sind die Daten für die Entwicklung von Tests für Patientinnen mit erblich erhöhtem Brustkrebs-Risiko (frühes Erkrankungsalter und/oder familiär gehäuftes Auftreten) relevant, allerdings zeigt der Widerspruch zu bereits gut dokumentierten Risikogenen wie NBN, dass sehr schnell gut kontrollierte Studien notwendig sind, um die hier vorgelegten Daten richtig einordnen zu können.“

Mögliche Interessenkonflikte

Prof. Dr. Rita Schmutzler kooperiert mit der Couch-Arbeitsgruppe, die das Paper veröffentlicht, und ist mit den Daten vertraut.

Alle: Keine angegeben.

Primärquelle

Couch FJ et al. (2017): Associations Between Cancer Predisposition Testing Panel Genes and Breast Cancer. JAMA Oncology. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0424

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

Kast K et al. (2017): Prevalence of BRCA1/2 germline mutations in 21 401 families with breast and ovarian cancer. J Med Genet.;53(7):465-71. DOI: 10.1136/jmedgenet-2015-103672.